2018年1月，美國宣布將在未來6年出資1.9億美元，支持體細胞基因編輯研究，促進基因治療發(fā)展，從而治療更多人類疾病。美國不惜重金發(fā)展基因治療相關技術，顯然對這一領域十分看好。近兩年，中國在基因治療領域政策發(fā)布也非常密集，對基因編輯等技術給予了大量支持。預計到2024年，全球基因治療市場規(guī)模將達到千億元規(guī)模。伴隨著基因治療發(fā)展，基因治療CDMO也進入發(fā)展快車道。

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u一、

關于基因治療：離體治療vs體內治療

基因治療是指將基因導入人體細胞，以糾正或補充因基因缺陷和異常所引起的疾病的治療方法。導入的基因可以是與缺陷基因對應、在體內表達具有特異功能的同源基因，也可以是與缺陷基因無關的治療基因。與常規(guī)的藥物/治療方案相比，基因治療能從源頭上解決疾病的發(fā)生，故而在一些目前無法治療或療效不佳的疾病上有明顯優(yōu)勢，例如血友病，依照現有治療方案，病人必須每周輸注Ⅷ因子等血液因子，而若通過基因療法治療，僅單次治療就能維持血液因子正常水平5年以上。

基因治療按照基因導入后的細胞培養(yǎng)模式可以分為“離體治療”和“體內”治療。“離體治療”的操作對象是從病人身上分離的細胞，然后在體外經過改造和擴增再回輸到體內達到治療的效果?！半x體治療”大致上可以分為六步：

（1）將正?；虿迦氲讲《据d體的 DNA 上；

（2）將重組后的病毒 DNA體外包裝產生具有感染能力的完整工程病毒：

（3）獲取病人的體細胞，如造血干細胞等，體外培養(yǎng)擴增；

（4）用重組后的病毒感染獲取的病人細胞，病毒把正?；驅氚屑毎?；

（5）對攜帶正?；虻闹亟M細胞體外培養(yǎng)擴增；

（6）將攜帶正?；虻闹亟M細胞回輸到病人體內，實現疾病的治療。

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“體內治療”操作時只需要把攜帶目的基因的病毒載體注入病變部位即可，理論上可以實現任意種類細胞的基因改造 ，不再像“離體治療”那樣受到細胞種類的限制，這是“體內治療”相對“離體治療”最大的優(yōu)勢，但在技術上真正實現任意細胞的基因改造目前還有一定難度。此外，“體內治療”也省去了“離體治療”的細胞收集、基因改造、培養(yǎng)擴增等繁瑣的操作。

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圖1 基因治療分類

圖片來源：火石創(chuàng)造根據公開資料整理

另外，根據治療基因的不同，廣義上可以分為 DNA治療，mRNA治療，以及RNA層面上的基于siRNA/miRNA/ASOs的小核酸藥物療法。

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二、

基因治療核心技術：轉基因技術vs基因編輯技術

基因治療的核心技術是轉基因和基因編輯。轉基因技術發(fā)展早、更成熟，是目前基因治療主流技術，但應用受限，目前最常用的載體是經過人工改造后的工程病毒，臨床上使用最多的病毒載體是逆轉錄病毒、慢病毒和腺相關病毒，近年來非病毒載體由于其具有低細胞毒性、弱免疫原性的優(yōu)勢，正處于逐步應用中。

表1 不同病毒載體特性

資料來源：Gene Therapy Net.com

基因編輯技術比起轉基因技術更為強大，市場前景廣闊，目前主要的技術可以分為鋅指酶技術ZFN、轉錄激活樣效應因子核酸酶技術TALEN和成簇規(guī)律性間隔的短回文重復序列技術CRISPR三大類。

表2 不同基因編輯技術對比

來源:火石創(chuàng)造根據公開資料整理

除了基因編輯技術，病毒載體的生產是目前基因治療商業(yè)化的另一大關鍵技術。在公司從小規(guī)模試驗轉向大規(guī)模研究，最后進行大規(guī)模商業(yè)化的過程中，基因治療的載體供應成為了一個至關重要的問題。病毒載體制造過程繁瑣復雜、成本高昂。在監(jiān)管上，在臨床試驗的早期難以滿足監(jiān)管的所有要求。在產品分析上，也缺乏評估載體效力和安全性的標準化分析方法。?

三、

全球基因治療市場

隨著近幾年基因檢測、基因編輯等技術逐漸發(fā)展，并開始應用于疾病篩查、癌癥治療、慢性病治療等領域，以基因技術為基礎的基因治療市場在經歷了20多年的起伏后，又重新受到了廣泛關注。自2013年開始，基因治療在研產品數量呈現爆發(fā)式增長。

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圖2 全球基因治療在研產品數量（單位：個）

來源：Pharmapprojects

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據EvauatePharma的預測,基因治療產品的銷售額將從2017年的1000萬美元增長到2024年的136億美元,其CAGR可達180%。

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圖3 全球基因治療市場規(guī)模預估

來源：EvauatePharma

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四、

基因治療的研發(fā)與合作

與傳統藥物研發(fā)相比，基因療法和細胞療法研發(fā)投入更高。根據Frost & Sullivan分析，細胞和基因療法在發(fā)現和臨床前的研發(fā)費用在9-11億美元，臨床階段費用在8-12億美元。同時，由于基因治療技術尚未成熟，風險大。近年來，國際大型生物制藥公司紛紛通過并購或合作的方式開展基因治療領域，如輝瑞與 Bamboo、新基與Juno、諾華與AveXis、羅氏與4D Molecular等。

表3：近年來大型制藥公司參與的基因治療并購合作項目

數據來源：火石創(chuàng)造根據公開資料整理

五、

基因治療的外包服務需求

如前所述，基因治療對于研發(fā)和生產的要求遠遠大于傳統藥物。如CAR-T療法，其具有不同于傳統化藥和生物藥的諸多特點，包括對細胞培養(yǎng)和基因穩(wěn)定要求高，對環(huán)境及其敏感，易受多種因素（溫度、二氧化碳濃度、濕度）的影響等。因此具備成熟技術的專業(yè)CDMO公司對基因治療的研發(fā)與生產具有重要推動作用。以CELL for CURE公司為例，該公司于2013年在法國成立，是歐洲地區(qū)最早也是規(guī)模最大的CDMO公司，專注于細胞與基因治療藥物的生產。早在2014年，CELL for CURE便與CELLECTIS簽署了合作伙伴關系，用于生產同種異體CAR-T細胞產品，諾華公司于2018年12月正式宣布收購CELL for CURE公司。由此可見，不僅僅是初創(chuàng)公司，世界級的重磅醫(yī)藥公司也紛紛布局CDMO。根據Frost & Sullivan的估計，基因和細胞治療的CDMO/外包市場由2013年的5億美元增長到2017年的12億美元，復合年增長率為23.2%，預計2022年可達到36億美元，2017年后的復合增長率可達到24.3%。

圖4?全球基因治療CDMO市場變化及預測

來源：藥明康德招股說明書

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表4 部分國外CDMO企業(yè)產能分布情況

資料來源：火石創(chuàng)造根據公開資料整理

隨著中國醫(yī)藥資本市場的壯大，國內越來越多的專注于基因治療的創(chuàng)新公司不斷涌現，國內醫(yī)藥市場對CDMO的需求也會越來越大。藥品上市許可人制度（MAH）正式實施后，對CDMO的需求將會進一步得到釋放，如藥明康德在2018年深度布局體外精準醫(yī)療研發(fā)生產服務等業(yè)務領域，在細胞、基因治療領域復制CDMO模式，為CAR-T，TCR，癌癥免疫療法、腺相關病毒（AAV）及慢病毒（Lenti-Virus）基因療法提供生產平臺，在中美都建立了CDMO工廠。據不完全統計，中國涉及基因CDMO的企業(yè)超過20家。與基因治療的企業(yè)布局相適應，這些企業(yè)長三角占比最多，其次是粵港澳大灣區(qū)和環(huán)渤海地區(qū)。

表5?中國企業(yè)基因治療CDMO布局

資料來源：火石創(chuàng)造根據公開資料來源

后記

基因治療作為治療疾病的新手段，其研發(fā)投入比與傳統藥物更高，風險也更高大。無論制藥巨頭，還是創(chuàng)新型企業(yè)，都傾向于采用協同合作的方式進行研發(fā)，給基因治療CDMO帶來市場機會。預計到2022年我國基因治療CDMO規(guī)模將達到36億元。國內外涌現出一大批基藥質量領域CDMO企業(yè)，并在持續(xù)擴大產能。與基因治療企業(yè)布局相適應，我國基因治療CDMO企業(yè)主要分布在長三角、環(huán)渤海和粵港澳大灣區(qū)地區(qū)。預計未來一段時間將是基因治療CDMO企業(yè)“百家爭鳴”的市場爆發(fā)期。

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