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專(zhuān)家｜對(duì)醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理體系中微生物檢驗(yàn)的監(jiān)管研究

日期:2019-12-04

對(duì)于有微生物檢驗(yàn)要求的醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)，尤其是高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械（包括無(wú)菌醫(yī)療器械、植入性醫(yī)療器械）生產(chǎn)企業(yè)而言，微生物學(xué)檢驗(yàn)是其產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)判斷中的重要指標(biāo)。

開(kāi)展醫(yī)療器械GMP檢查，有助于及時(shí)發(fā)現(xiàn)醫(yī)療器械生產(chǎn)過(guò)程中的合規(guī)性問(wèn)題，降低后續(xù)風(fēng)險(xiǎn)。借鑒藥品GMP的成功經(jīng)驗(yàn)，醫(yī)療器械GMP在無(wú)菌室、微生物限度實(shí)驗(yàn)室、陽(yáng)性對(duì)照室的設(shè)置和布局要求，檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)方面大量引用了藥品GMP的指導(dǎo)理念。

01、微生物檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室組成及功能

對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)來(lái)說(shuō)，需進(jìn)行微生物檢驗(yàn)的情況包括以下四種：廠(chǎng)房或檢驗(yàn)室有潔凈度要求；生產(chǎn)工藝中使用純化水或注射用水；在非無(wú)菌產(chǎn)品出廠(chǎng)前對(duì)其初始污染菌控制水平有要求；無(wú)菌產(chǎn)品出廠(chǎng)前需進(jìn)行無(wú)菌檢驗(yàn)。

生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)不同檢查對(duì)象，選擇適宜且符合標(biāo)準(zhǔn)的檢測(cè)方法及相應(yīng)判定指標(biāo)。

典型的微生物檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室由無(wú)菌室、微生物限度室及陽(yáng)性對(duì)照室三部分組成，三部分各有分工。

無(wú)菌室

無(wú)菌室是用來(lái)檢驗(yàn)無(wú)菌醫(yī)療器械及其原料、輔料是否無(wú)菌的場(chǎng)所。檢驗(yàn)供試品是否被細(xì)菌和真菌污染，須在環(huán)境潔凈度萬(wàn)級(jí)以下、局部潔凈度百級(jí)的單向?qū)恿骺諝鈪^(qū)域內(nèi)或隔離系統(tǒng)中進(jìn)行，檢驗(yàn)全過(guò)程須嚴(yán)格遵循無(wú)菌操作要求，防止微生物污染。

微生物限度室

微生物限度室被用于終端滅菌醫(yī)療器械滅菌前的初始污染菌、產(chǎn)品初包裝的初始污染菌、潔凈區(qū)環(huán)境和工藝用水的微生物檢測(cè)，以及無(wú)菌過(guò)濾器的驗(yàn)證、環(huán)境及設(shè)備消毒效果的驗(yàn)證、滅菌效果的驗(yàn)證等。

陽(yáng)性對(duì)照室

陽(yáng)性對(duì)照室被用于無(wú)菌試驗(yàn)所需的陽(yáng)性對(duì)照菌種及菌懸液的制備，培養(yǎng)基的適用性檢查，以及方法適用性試驗(yàn)所需的標(biāo)準(zhǔn)菌懸液的制備。陽(yáng)性對(duì)照室中的操作多為有菌操作，對(duì)操作人員及操作環(huán)境造成污染的可能性大。因此，陽(yáng)性對(duì)照室必須具有獨(dú)立的空調(diào)系統(tǒng)，且應(yīng)達(dá)到環(huán)境潔凈度萬(wàn)級(jí)以下、局部潔凈度百級(jí)的要求，室內(nèi)空氣經(jīng)空氣過(guò)濾裝置處理后直接排向室外。

02、微生物檢驗(yàn)中的常見(jiàn)不符合項(xiàng)

筆者通過(guò)匯總2015~2018年自身參與及各地藥監(jiān)部門(mén)公開(kāi)的對(duì)60余家高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)的GMP檢查結(jié)果，調(diào)取其中與微生物檢驗(yàn)有關(guān)的不符合項(xiàng)，并依據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門(mén)發(fā)布的指導(dǎo)原則及部分法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)不符合項(xiàng)按特征類(lèi)型進(jìn)行歸類(lèi)，總結(jié)出人員、潔凈區(qū)壓差、文件記錄、設(shè)施設(shè)備、計(jì)量校驗(yàn)、初始污染菌控制、法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)符合性及物料標(biāo)識(shí)8個(gè)方面的共性缺陷項(xiàng)類(lèi)型。

人員方面

相關(guān)質(zhì)檢人員未定期接受衛(wèi)生和微生物學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)、潔凈作業(yè)相關(guān)培訓(xùn)。

新入職的檢驗(yàn)員在未接受與其崗位要求相適應(yīng)培訓(xùn)的情況下即上崗。

培訓(xùn)記錄表中缺少培訓(xùn)具體內(nèi)容和考核評(píng)價(jià)方法。

檢驗(yàn)室高壓蒸汽滅菌器操作人員無(wú)操作資格證書(shū)和相關(guān)培訓(xùn)記錄。

專(zhuān)職檢驗(yàn)員不具備所從事的微生物檢驗(yàn)的專(zhuān)業(yè)知識(shí)背景，在接受現(xiàn)場(chǎng)提問(wèn)時(shí)無(wú)法完整回答微生物檢驗(yàn)項(xiàng)目相關(guān)規(guī)定的內(nèi)容。

相關(guān)人員未定期接受體檢，或健康證已過(guò)期。

潔凈區(qū)壓差方面

在微生物限度室、陽(yáng)性對(duì)照室與更衣室之間，更衣室與更鞋室之間，更鞋室與外界非潔凈區(qū)之間無(wú)指示壓差的裝置。

陽(yáng)性對(duì)照室與緩沖走廊之間的壓差顯示為正壓。

無(wú)菌室與室外大氣的靜壓差小于10帕。

壓差表?yè)p壞，開(kāi)關(guān)門(mén)無(wú)反應(yīng)。

文件記錄方面

未建立設(shè)備操作規(guī)程，操作規(guī)程未受控，現(xiàn)場(chǎng)存有已作廢文件。

未建立設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)制度或規(guī)程，無(wú)相關(guān)維護(hù)保養(yǎng)記錄。

記錄簽名不全，相關(guān)記錄上無(wú)手寫(xiě)簽名。

檢驗(yàn)記錄造假。

記錄中信息缺失，無(wú)法滿(mǎn)足可追溯要求。

未提供原始檢驗(yàn)記錄。

記錄中所描述的過(guò)程參數(shù)與文件規(guī)定不一致。

未制定對(duì)菌種傳代、使用和保存的管理規(guī)定，未見(jiàn)菌種的傳代、使用和銷(xiāo)毀記錄。

微生物檢驗(yàn)用培養(yǎng)基無(wú)驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)及驗(yàn)收記錄。

未進(jìn)行清場(chǎng)，未能提供清場(chǎng)記錄。

設(shè)施設(shè)備方面

設(shè)施不足，如，未設(shè)置陽(yáng)性對(duì)照室。

設(shè)備不足，如，微生物限度室中未設(shè)置對(duì)純化水進(jìn)行微生物限度檢測(cè)用的薄膜過(guò)濾設(shè)備。

未在潔凈區(qū)開(kāi)展微生物檢驗(yàn)。

檢驗(yàn)設(shè)備未設(shè)置在檢驗(yàn)場(chǎng)所內(nèi)。

檢驗(yàn)場(chǎng)所環(huán)境條件不符合要求。

空氣凈化系統(tǒng)安裝位置不合理，不便于開(kāi)展日常監(jiān)測(cè)及維護(hù)保養(yǎng)。

計(jì)量校驗(yàn)方面

未對(duì)檢驗(yàn)設(shè)備實(shí)施校準(zhǔn)或檢定。

校準(zhǔn)或檢定證書(shū)不在有效期內(nèi)。

初始污染菌控制方面

未根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量要求對(duì)產(chǎn)品的初始污染菌控制進(jìn)行規(guī)定。

未根據(jù)控制文件要求對(duì)產(chǎn)品的初始污染菌進(jìn)行檢測(cè)。

未對(duì)初始污染菌檢測(cè)記錄進(jìn)行匯總和趨勢(shì)分析。

未對(duì)初包裝材料的初始污染菌檢驗(yàn)作出規(guī)定并提供檢測(cè)記錄。

法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)符合性方面

檢測(cè)依據(jù)顯示為《中國(guó)藥典》2010版，而非現(xiàn)行、有效的《中國(guó)藥典》2015版。

文件規(guī)定中引用的標(biāo)準(zhǔn)與實(shí)際操作時(shí)遵循的標(biāo)準(zhǔn)不一致。

物料標(biāo)識(shí)方面

未對(duì)暫存物料的冰箱進(jìn)行有效的物料標(biāo)識(shí)管理，無(wú)法識(shí)別部分物料的名稱(chēng)、配制狀態(tài)、檢驗(yàn)狀態(tài)；未對(duì)陽(yáng)性菌種標(biāo)明傳代次數(shù)。

檢驗(yàn)用試劑的信息標(biāo)識(shí)不全，如，未對(duì)理化實(shí)驗(yàn)室中的部分化學(xué)試劑標(biāo)識(shí)其品名、濃度、配制時(shí)間等。

經(jīng)過(guò)進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)可發(fā)現(xiàn)，微生物檢驗(yàn)方面的常見(jiàn)共性缺陷項(xiàng)共36個(gè)。其中，文件記錄、人員、設(shè)施設(shè)備方面的共性缺陷在所有缺陷項(xiàng)中占比最高，分別約占27.8%、16.7%、16.7%。8個(gè)缺陷項(xiàng)類(lèi)型的數(shù)量及所占比例情況按由高到低排列如表1所示。

通過(guò)以上分析可看出，微生物檢驗(yàn)的常見(jiàn)共性缺陷項(xiàng)分布較廣，涵蓋人員、設(shè)備、物料、法規(guī)等各方面。這也反映出，大部分生產(chǎn)企業(yè)中的相關(guān)從業(yè)人員對(duì)近年來(lái)發(fā)布的相關(guān)配套指導(dǎo)原則、指南及行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，在理解和實(shí)施上存在不足，與應(yīng)達(dá)到的標(biāo)準(zhǔn)相比存在較大差距。

醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)（尤其是無(wú)菌醫(yī)療器械、植入性醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)）對(duì)如何按法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定、合規(guī)地開(kāi)展微生物檢驗(yàn)，了解有待深入，在微生物檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)、檢驗(yàn)人員培訓(xùn)、檢驗(yàn)記錄的準(zhǔn)備等方面存在不足，有必要接受相關(guān)專(zhuān)項(xiàng)培訓(xùn)并進(jìn)行整改。

微生物檢驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)

監(jiān)管人員在進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)應(yīng)熟知每種檢驗(yàn)的具體要求，重點(diǎn)檢查培養(yǎng)基種類(lèi)，主要檢驗(yàn)儀器，試劑的配制，以及對(duì)照試驗(yàn)、培養(yǎng)基適用性等。

筆者針對(duì)上述常見(jiàn)共性缺陷項(xiàng)，結(jié)合自身在醫(yī)療器械行業(yè)中的從業(yè)及監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)，就醫(yī)療器械GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查中的微生物檢驗(yàn)歸納出12條檢查要點(diǎn)（見(jiàn)表2），力求較全面地涵蓋現(xiàn)場(chǎng)檢查中監(jiān)管人員應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注的內(nèi)容，并為企業(yè)開(kāi)展自查自糾提供切入點(diǎn)。

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