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微流控技術(shù)原理及起源

日期:2020-11-18

微流控技術(shù)原理及起源

文章來源：化學(xué)發(fā)光，微流控

微型化、集成化和智能化，是現(xiàn)代科技發(fā)展的一個重要趨勢。伴隨著微機(jī)電加工系統(tǒng)（ MEMS ）技術(shù)的發(fā)展，電子計算機(jī)已由當(dāng)年的”龐然大物”演變成由一個個微小的電路集成芯片組成的便攜系統(tǒng)，甚至是一部微型的智能手機(jī)。

MEMS技術(shù)全稱Micro Electromechanical System ， MEMS設(shè)想是由諾貝爾物理學(xué)獎獲得者Richard Feynman教授于1959年提出，其基本概念是用半導(dǎo)體技術(shù)，將現(xiàn)實生活中的機(jī)械系統(tǒng)微型化，形成微型電子機(jī)械系統(tǒng)，簡稱微機(jī)電系統(tǒng)。

1962年全球第一款微型壓力傳感器面世，這一創(chuàng)新產(chǎn)品后來被應(yīng)用于汽車安全（輪胎壓力檢測）和醫(yī)療（有創(chuàng)血壓計），開啟了MEMS時代。今天MEMS技術(shù)在軍事、航天航空，生物醫(yī)藥、工業(yè)交通及消費領(lǐng)域扮演核心技術(shù)的角色，智能手機(jī)中就嵌入了多個MEMS芯片，如麥克風(fēng)，加速度計，GPS定位等。

微流控技術(shù)原理微流控（microfluidics ）是一種精確控制和操控微尺度流體，以在微納米尺度空間中對流體進(jìn)行操控為主要特征的科學(xué)技術(shù)，具有將生物、化學(xué)等實驗室的基本功能諸如樣品制備、反應(yīng)、分離和檢測等縮微到一個幾平方厘米芯片上的能力，其基本特征和最大優(yōu)勢是多種單元技術(shù)在整體可控的微小平臺上靈活組合、規(guī)模集成。是一個涉及了工程學(xué)、物理學(xué)、化學(xué)、微加工和生物工程等領(lǐng)域的交叉學(xué)科。
微流控是系統(tǒng)的科學(xué)技術(shù)，它使用幾十到幾百微米尺度的管道，處理或操控很少量的（10*至10~18升，1立方毫米至1立方微米）流體。最初的微流控技術(shù)被用于分析。微流控為分析提供了許多有用的功能：使用非常少的樣本和試劑做出高精度和高敏感度的分離和檢測，費用低，分析時間短，分析設(shè)備的印記小。微流控既利用了它最明顯的特征一一尺寸小，也利用了不太明顯的微通道流體的特點，比如層流。它本質(zhì)上提供了在空間和時間上集中控制分子的能力。
基于微流控芯片的代表性關(guān)鍵技術(shù)
1、微流控分析芯片是新一代床旁診斷（Point of care testing，POCT ）主流技術(shù)，可直接在被檢對象身邊提供快捷有效的生化指標(biāo)，使現(xiàn)場檢測、診斷、治療成為一個連續(xù)的過程；
2、微流控反應(yīng)芯片以液滴為代表，是迄今為止最重要的微反應(yīng)器，在高通量藥物篩選，單細(xì)胞測序等領(lǐng)域顯示了巨大的威力；
3、微流控細(xì)胞/器官操控芯片是哺乳動物細(xì)胞及其微環(huán)境操控最重要技術(shù)平臺，渴望部分代替小白鼠等動物模型，用于驗證候選藥物，開展藥物毒理和藥理作用研究。
微流控芯片的制作技術(shù)

（1）光刻和刻蝕技術(shù)

傳統(tǒng)的用于制作半導(dǎo)體及集成電路芯片的光刻和刻蝕技術(shù)，是微流控芯片醫(yī)療器械創(chuàng)新網(wǎng)中最基礎(chǔ)的。它是用光膠、掩膜和紫外光進(jìn)行微細(xì)加工，工藝成熟，已廣泛用于硅、玻璃和石英基片上制作微結(jié)構(gòu)。光刻和刻蝕技術(shù)由薄膜沉積、光刻和刻蝕三個工序組成。復(fù)雜的微結(jié)構(gòu)可通過多次重復(fù)薄膜沉積-光刻刻蝕這三個工序來完成。

光刻前先要在干凈的基片表面覆蓋一層薄膜，薄膜的厚度為數(shù)埃到幾十微米，這一工藝過程稱之為薄膜沉積。薄膜按性能不同可分為器件工作區(qū)的外延層，限制區(qū)域擴(kuò)張的掩蔽膜，起保護(hù)、鈍化和絕緣作用的絕緣介質(zhì)膜，用作電極弓|線和器件互連的導(dǎo)電金屬膜等。膜材料常見有二氧化硅、氮化硅、硼磷硅玻璃、多晶硅、電導(dǎo)金屬、光刻抗蝕膠、難熔金屬等。制造加工薄膜的主要方法有氧化、化學(xué)氣相沉積、蒸發(fā)、濺射等。

在薄膜表面均勻地覆蓋上一層光膠，將掩膜上微流控芯片設(shè)計圖案通過曝光成像的原理轉(zhuǎn)移到光膠層上的工藝過程稱為光刻。光刻技術(shù)一般有以下基本工藝過程構(gòu)成：
1.基片的預(yù)處理。通過脫脂、拋光、酸洗、水洗的方法使基片表面凈化，確保光刻膠與基片表面有良好的粘附。
2.涂膠在經(jīng)過處理的基片表面均勻涂覆一層粘性好、厚度適當(dāng)?shù)墓饪棠z。膠膜太薄，易生成針孔，抗蝕能力差;太厚則不易徹底顯影，同時會降低分辨率。光刻膠的實際厚度與它的粘度有關(guān)，并與甩膠機(jī)的旋轉(zhuǎn)速度的平方根成反比。涂膠方法有旋轉(zhuǎn)涂覆法、刷涂法、浸漬法、噴涂法。
3.前烘在一定的溫度下，使光刻膠液中溶劑揮發(fā)，增強(qiáng)光刻膠與基片粘附以及膠膜的耐磨性。前烘的溫度和時間由光致抗蝕劑的種類和厚度決定，常采用電熱恒溫箱、熱空氣或紅外熱源。
前烘溫度和時間要合適，若溫度過高或時間過長會造成顯影時留下底膜或感光靈敏度下降，腐蝕時出現(xiàn)小島;若溫度過低或時間過短，會造成顯影后針孔增加，或產(chǎn)生浮膠、圖形變形等現(xiàn)象。
4.曝光將已制備好所需芯片圖形的光刻掩膜覆蓋在基片上，用紫外線等透過掩膜對光刻膠進(jìn)行選擇性照射。受光照射的光刻膠發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。
在實際操作中，曝光時間由光刻膜、膠膜厚度、光源強(qiáng)度以及光源與基片間距決定。曝光的方式有化學(xué)曝光、接觸式和接近式復(fù)印曝光、光學(xué)投影成像曝光。
5.顯影用光膠配套顯影液通過化學(xué)方法除去經(jīng)曝光的光膠（正光膠）或未經(jīng)曝光的光膠（負(fù)光膠），顯影液和顯影時間的選擇對顯影效果的影響很大。選擇顯影液的原則是，對需要去除的那部分膠膜溶解度大、溶解速度快，對需要保留的那部分溶解度小。顯影時間視光致抗蝕劑的種類、膠膜厚度、顯影液種類、顯影溫度和操作方法而異。
6.堅膜將顯影后的基片進(jìn)行清洗后在一定溫度下烘烤，以徹底除去顯影后殘留于膠膜中的溶劑或水分，使膠膜與基片緊密粘附，防止膠層脫落，并增強(qiáng)膠膜本身的抗蝕能力。堅膜的溫度和時間要合適。
刻蝕是將光膠層上的平面二維圖形轉(zhuǎn)移到薄膜上并進(jìn)而在基片上加工成一定深度微結(jié)構(gòu)的工藝。
根據(jù)刻蝕劑狀態(tài)不同，可將腐蝕工藝分為濕法刻蝕和干法刻蝕兩大類。濕法刻蝕是通過化學(xué)刻蝕液和被刻蝕物質(zhì)間的化學(xué)反應(yīng)將被刻蝕物質(zhì)剝離下來的刻蝕方法。大多數(shù)濕法刻蝕是不容易控制的各向同性腐蝕。
其特點是選擇比高、均勻性好、對硅片損傷少，幾乎適用于所有的金屬、玻璃、塑料等材料。缺點是圖形保真度不強(qiáng)，橫向腐蝕的同時，往往會出現(xiàn)側(cè)向鉆蝕，以致刻蝕圖形的最少線寬受到限制。
干法刻蝕指利用高能束與表面薄膜反應(yīng)，形成揮發(fā)性物質(zhì)，或直接轟擊薄膜表面使之被腐蝕的工藝。其最大的特點是能實現(xiàn)各向異性刻蝕，即在縱向的刻蝕速率遠(yuǎn)大于橫向刻蝕的速率，從而保證細(xì)小圖形轉(zhuǎn)移后的保真性。干法刻蝕的作用基礎(chǔ)是等離子體。
用光刻的方法加工微流控芯片時，必須首先制造光刻掩模。掩膜的基本功能是基片受到光束照射時，在圖形區(qū)和非圖形區(qū)產(chǎn)生不同的光吸收和透過能力。用計算機(jī)制圖系統(tǒng)將掩模圖形轉(zhuǎn)化為數(shù)據(jù)文件，再通過專用接口電路控制圖形發(fā)生器中的曝光光源、可變光闌、工作臺和鏡頭，在掩模材料上刻出所需的圖形。或用微機(jī)通過CAD軟件將設(shè)計微通道的結(jié)構(gòu)圖轉(zhuǎn)化為圖像文件后，用高分辨率的打印機(jī)將圖像打印到透明薄膜上。此透明薄膜可作為光刻用的掩模，基本能滿足微流控芯片對掩模的要求。

（2）熱壓法

熱壓法（hotembossing）是一-種應(yīng)用較廣泛的快速復(fù)制電泳微通道的芯片制作技術(shù)，適用于PMMA與PC等熱塑性聚合物材料。熱壓法的模具可以是直徑在50um以下的金屬絲或是刻蝕有凸突的微通道骨片陽膜，如鎳基陽模、單晶硅陽模、玻璃陽模、微機(jī)械加工的金屬陽模。此法可大批量復(fù)制，設(shè)備簡單，操作簡便，但所用材料有限。

（3）模塑法

用光刻和刻蝕的方法先制出陽模（所需通道部分突起）;澆注液態(tài)的高分子材料，然后將固化后的高分子材料與陽模剝離，得到具有微通道芯片的這種制備微芯片的方法稱為模塑法。模塑法的關(guān)鍵在于模具和高分子材料的選擇，理想的材料應(yīng)相互之間粘附力小，易于脫模。
微通道的陽膜可由硅材料、玻璃、環(huán)氧基SU-8負(fù)光膠和PDMS等制造。硅或玻璃陽膜可采用標(biāo)準(zhǔn)刻蝕技術(shù)。PDMS模具可通過直接澆注于由硅材料、玻璃等材料制的母模上制得。
澆注用的高分子材料應(yīng)具有低粘度，低固化溫度。在重力作用下，可充滿模子上的微通道和凹槽等處。可用的材料有兩類：固化型聚合物和溶劑揮發(fā)型聚合物。
雖然模塑法受限于高分子材料，但該法簡便易行，芯片可大批量復(fù)制，且不需要昂貴的設(shè)備，是一個可以制作廉價分析芯片的方法。
（4）注塑法注塑法的工藝是通過光刻和刻蝕技術(shù)在硅片上刻蝕出電泳芯片陰模，用此陰模進(jìn)行24h左右的電鑄，得到0.5cm厚的鎳合金模，再將鎳合金模加厚，精心加工制成金屬注塑模具，將此模具安裝在注塑機(jī)上批量生產(chǎn)聚合物微流控芯片基片。
在注塑法制作過程中，模具制作復(fù)雜，技術(shù)要求高，周期長，是整個工藝過程中的關(guān)鍵步驟。一個好的模具可生產(chǎn)30~50萬張聚合物芯片，重復(fù)性好，生產(chǎn)周期短，成本低廉，適宜于已成型的芯片生產(chǎn)。

（5）LIGA技術(shù)

LIGA是德文Lithographie，Galvanoformung，Abformung三個字的字頭縮寫。LIGA技術(shù)是由光刻、電鑄和塑鑄三個環(huán)節(jié)組成。
準(zhǔn)LIGA技術(shù)是用紫外光光源來代替LIGA技術(shù)中的同步輻射X光深層光刻，然后進(jìn)行后續(xù)的微電鑄和微復(fù)制工藝。它不需要同步輻射X光光刻和特制的X光掩膜板，有利于實現(xiàn)微機(jī)械器件的大批量生產(chǎn)。根據(jù)紫外光深層光刻的工藝路線的不同，準(zhǔn)LIGA技術(shù)又可分為多層光刻-LIGA、硅模深刻蝕一LIGA和SU-8深層光刻一LIGA三類。

（6）激光燒蝕法

激光燒蝕法是一種非接觸式的微細(xì)加工技術(shù)。它可直接根據(jù)計算機(jī)CAD的數(shù)據(jù)在金屬、塑料、陶瓷等材料上加工復(fù)雜的微結(jié)構(gòu)，已應(yīng)用于微模和微通道的加工。這種方法對技術(shù)設(shè)備要求較高，步驟簡便，而且不需超凈環(huán)境，精度高。但由于紫外激光能量大，有一定的危險，需在標(biāo)準(zhǔn)激光實驗室中進(jìn)行操作，使用安全保護(hù)裝備和防護(hù)眼鏡。

（7）軟光刻

軟光刻（softlithography）是相對于微制造領(lǐng)域中占據(jù)主導(dǎo)地位的光刻而言的微圖形轉(zhuǎn)移和微制造的新方法，以自組裝單分子層、彈性印章和高聚物模塑技術(shù)為基礎(chǔ)的微細(xì)加工新技術(shù)。它能制造復(fù)雜的三維結(jié)構(gòu)及不規(guī)則曲面;能應(yīng)用于生物高分子、膠體、玻璃、陶瓷等多種材料;沒有相關(guān)散射帶來的精度限制，可以達(dá)到30nm~1um級的微小尺寸;因此軟光刻是一種便宜、方便，適于實驗室使用的技術(shù)。
軟光刻技術(shù)的核心是彈性模印章，可通過光刻蝕和模塑的方法制得。PDMS是軟光刻中最常用的彈性模印章。軟光刻的關(guān)鍵技術(shù)主要包括微接觸印刷、再鑄模、微傳遞成模、毛細(xì)管成模、溶劑輔助成模等。
軟光刻技術(shù)還存在著一些缺陷，如PDMS固化后有1%的收縮變形，而且在甲苯和乙烷的作用下，深寬比將出現(xiàn)一定的膨脹;PDMS的彈性和熱膨脹性使其很難獲得高的準(zhǔn)確性，也使軟光刻在多層面的微加工中受到限制;由于彈性模太軟，無法獲得大的深寬比，太大或太小的寬深比都將導(dǎo)致微結(jié)構(gòu)的變形或扭曲。

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