腫瘤免疫治療儼然已經(jīng)是生物制藥行業(yè)最熱的領(lǐng)域。單抗，雙抗，ADC百藥爭(zhēng)鳴；免疫細(xì)胞治療，DC腫瘤疫苗，溶瘤病毒等，是冉冉升起的新星。本文簡(jiǎn)述腫瘤免疫治療的歷史，供各位讀者借鑒。??

圖片源于文獻(xiàn)21

01

腫瘤免疫治療的初始階段

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從大約3000年前古埃及，到十九世紀(jì)有許多軼事報(bào)道：腫瘤自發(fā)消失時(shí)伴隨著感染，或者發(fā)生在感染之后，同時(shí)伴隨著高燒。

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希臘醫(yī)生Galen首先提出癌癥和炎癥之間具有相似性，提出了癌癥可能從慢性炎癥性疾病進(jìn)化而來的觀點(diǎn)。

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第一次科學(xué)嘗試來自于德國(guó)的兩位醫(yī)生Fehleisen 和 Busch，他們發(fā)現(xiàn)丹毒感染后腫瘤出現(xiàn)了消退，而Fehleisen最終鑒別出感染的是化膿性鏈球菌。

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里程碑式進(jìn)展來自于William Bradley Coley，也被稱之為免疫治療之父。他發(fā)現(xiàn)了47例急性細(xì)菌感染后腫瘤消退的案例。1891年他開始嘗試使用活的或者滅活的釀膿鏈球菌混合物，刺激癌癥病人免疫系統(tǒng)，治療骨腫瘤，這應(yīng)該是第一個(gè)腫瘤免疫治療案例，迄今已有129年。1893年5月報(bào)道成功的臨床結(jié)果，但是并不被醫(yī)學(xué)界看重。

之后，William Bradley Coley陸續(xù)報(bào)道了上千例消退或者完全治愈的案例，涵蓋肉瘤、淋巴瘤和睪丸癌等。但是因?yàn)榇_切的機(jī)制不清（基礎(chǔ)研究進(jìn)展跟不上?。?，而且高致病性感染存在一定的危險(xiǎn)性，所以腫瘤學(xué)家還是更傾向于使用放療和手術(shù)。

因?yàn)槊庖邔W(xué)一直沒有明顯突破，尤其是免疫學(xué)的細(xì)胞基礎(chǔ)不明，腫瘤免疫陷入停滯。

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William Bradley Coley（圖片源于網(wǎng)絡(luò)）

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1967年Jacques Miller鑒定和確認(rèn)了T細(xì)胞在免疫中的重要功能，結(jié)果發(fā)表在Nature（文獻(xiàn)4），終于腫瘤免疫有了最重要的細(xì)胞基礎(chǔ)，2019年獲得阿爾伯特·拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)。

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1973年Steinman等發(fā)現(xiàn)了DC細(xì)胞，1975年Klein等發(fā)現(xiàn)了NK細(xì)胞。T細(xì)胞，DC細(xì)胞，NK細(xì)胞的接連發(fā)現(xiàn)，夯實(shí)了腫瘤免疫的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)。

此時(shí)，明尼蘇達(dá)大學(xué)的醫(yī)生已經(jīng)開始使用骨髓移植治療血液腫瘤，這個(gè)方法一直使用到今天。

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02

腫瘤免疫的理論突破

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腫瘤免疫治療的另一位先驅(qū)，Lloyd J. Old提出了腫瘤免疫的一個(gè)重要思想：“腫瘤細(xì)胞一定有一些東西是正常細(xì)胞沒有的，這種差異可以被機(jī)體的免疫系統(tǒng)識(shí)別”。這算是腫瘤抗原最早的認(rèn)知吧。

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1959年Lloyd J. Old教授在Nature上發(fā)表了腫瘤免疫療法另外一個(gè)突破性的研究：在小鼠模型，使用卡介苗（BCG）治療膀胱癌?，F(xiàn)在此方法依然是膀胱癌治療的標(biāo)準(zhǔn)方法之一。

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BCG治療膀胱癌小鼠模型（圖片源于文獻(xiàn)9）

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同一時(shí)間，另外一個(gè)里程碑式的腫瘤免疫治療理論是，Thomas和Burnet提出的免疫監(jiān)視理論。1957年，他們提出T細(xì)胞監(jiān)視和消除惡變細(xì)胞。但是因?yàn)槟[瘤特異性抗原產(chǎn)生的機(jī)制，以及T細(xì)胞體外培養(yǎng)技術(shù)的不成熟，所以沒有試驗(yàn)結(jié)果來證實(shí)這個(gè)理論。直到1974年，裸鼠（免疫缺陷小鼠）比野生型小鼠更易發(fā)生腫瘤，才得到了實(shí)際的證據(jù)。幾乎同時(shí)NK細(xì)胞作為非T淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞的功能被發(fā)現(xiàn)，被證實(shí)為抗腫瘤免疫的重要補(bǔ)充。

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1991年，van der Bruggen和他的同事第一次鑒定了T細(xì)胞識(shí)別的腫瘤抗原（MAGE編碼黑色素瘤腫瘤抗原，文獻(xiàn)12）。

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**注：免疫監(jiān)視理論和腫瘤抗原提出并被鑒定，是腫瘤免疫在理論上的重大突破，為接下來的全面發(fā)展奠定了理論基礎(chǔ)。

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03

腫瘤免疫治療全面發(fā)展階段

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有了免疫細(xì)胞基礎(chǔ)，和腫瘤免疫理論基礎(chǔ)，20世紀(jì)末和21世紀(jì)，重組細(xì)胞因子，單克隆抗體技術(shù)，免疫細(xì)胞治療，腫瘤疫苗，溶瘤病毒接連突破，腫瘤免疫進(jìn)入全面發(fā)展階段。

01? ??

重組細(xì)胞因子

1957年Isaacs 和Lindenmann發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)細(xì)胞因子IFN-α；1976年IL-2被發(fā)現(xiàn)，使得體外T淋巴細(xì)胞培養(yǎng)成為可能。

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1991年IL-2被FDA批準(zhǔn)治療轉(zhuǎn)移性腎癌，1998年批準(zhǔn)治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，但是因?yàn)榘胨テ诙?，治療窗口窄，毒副作用大，限制了臨床使用。最近幾年P(guān)EG化IL-2（如BMS的NKTR-214），抗體偶聯(lián)IL-2等，改善了半衰期和靶向性，不久的將來應(yīng)該會(huì)有產(chǎn)品上市。國(guó)內(nèi)君實(shí)，恒瑞也在積極推進(jìn)此管線。

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圖片源于文獻(xiàn)14

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02? ??

抗體藥物

1890年左右PaulEhrlich, Emil von Behring，Kitasato Shibasaburo等就發(fā)現(xiàn)了抗體。1975年Milstein和K?hler發(fā)明基于雜交瘤的單克隆抗體技術(shù)，是抗體藥物飛速發(fā)展的基礎(chǔ)，因此獲得1984年諾貝爾獎(jiǎng)，

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第一代是鼠源單克隆抗體。1986年第一個(gè)鼠源單克隆抗體藥物Muromonab‐CD3 (orthoclone OKT3, Janssen‐Cilag）被FDA批準(zhǔn)上市，但因?yàn)槊庖咴詥栴}，很快停用。

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1986年來自于MRC（Medical Research Council）的科學(xué)家P T Jones, P HDear, J Foote, M S Neuberger, G Winter，開發(fā)了嵌合體抗體技術(shù)，降低小鼠成分到30%左右，誕生了經(jīng)典藥物Rituximab（利妥昔單抗），infliximab（英夫利昔單抗）等，至今依然是重磅藥物。

在之后的20多年里，第三代人源化單抗技術(shù)，及第四代全人源單抗技術(shù)接連突破。

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至今近百種抗體臨床獲批，尤其針對(duì)免疫檢查點(diǎn)的系列單抗，伊匹單抗，K藥，O藥等，重定向T細(xì)胞的雙特異性抗體，以及ADC藥物等，極大推動(dòng)了腫瘤免疫治療的發(fā)展。

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四代單克隆抗體技術(shù)（圖片源于文獻(xiàn)15）

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細(xì)胞治療

1902年Blumenthal 和E. von Leyden嘗試使用病人的腫瘤組織細(xì)胞免疫接種病人，部分指標(biāo)有改善，但是不明顯。之后科學(xué)家嘗試將病人NK細(xì)胞分離，活化之后，重新輸入病人體內(nèi)，因?yàn)楦弊饔?，療效穩(wěn)定性等，均未獲得突破。

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1989年第一個(gè)使用基因工程修飾的T細(xì)胞結(jié)果發(fā)表在PNAS上，之后同一期刊，1993年發(fā)表了第一篇CAR-T文章，但是臨床前和早期臨床效果并不佳。

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伴隨著免疫學(xué)的發(fā)展，CAR-T也經(jīng)歷多個(gè)發(fā)展階段，CAR結(jié)構(gòu)中共刺激信號(hào)的引入，極大增強(qiáng)了細(xì)胞活力，而細(xì)胞因子的表達(dá)，進(jìn)一步提供活化信號(hào)和細(xì)胞體內(nèi)存續(xù)的信號(hào)，對(duì)CAR-T臨床效果的發(fā)揮起到了積極作用，隨之三個(gè)CAR-T治療產(chǎn)品獲批：諾華Kymriah??(Tisagenlecleucel)；kite/Gilead兩款Yescarta(axicabtagene ciloleucel)，和Tecartus（brexucabtagene autoleucel）。2020年9月22日BMS和Bluebird 的BB2121提交BLA。

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五代CAR的發(fā)展（圖片源于文獻(xiàn)18）

04? ??

腫瘤疫苗

1991年，van der Bruggen等人發(fā)現(xiàn)了腫瘤抗原，為腫瘤疫苗的開發(fā)提供了技術(shù)基礎(chǔ)。直到2010年第一個(gè)腫瘤疫苗（sipuleucel-T）才獲批，用于去勢(shì)抵抗前列腺癌。

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DC細(xì)胞是經(jīng)典的抗原遞呈細(xì)胞，攜帶腫瘤抗原，做成DC疫苗，理論上是非常好的腫瘤疫苗，有很多臨床試驗(yàn)在開展，但從臨床結(jié)果來看，效果并不是很理想。接下來科學(xué)家開始嘗試使用天然而非誘導(dǎo)的DC細(xì)胞，荷載新生抗原來改善效果。

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DC疫苗的發(fā)展（圖片源于文獻(xiàn)19）

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另外一類腫瘤疫苗是致癌病毒疫苗，如HPV疫苗。目前Merck的Gardasil（佳達(dá)修），和GSK的CERVARIX（希瑞適）已經(jīng)上市，國(guó)內(nèi)廈門萬泰滄海生物技術(shù)有限公司馨可寧（Cecolin）上市。

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05? ??

溶瘤病毒

腫瘤裂解可以釋放腫瘤抗原，激活免疫，所以可以引起腫瘤裂解的病毒（溶瘤病毒），也是重要的腫瘤免疫治療方法。

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溶瘤病毒激活免疫的幾種途徑：

1. ?裂解腫瘤，釋放腫瘤抗原入血液，被免疫細(xì)胞識(shí)別，激活免疫，打破冷腫瘤的免疫抑制狀態(tài)。

2. ?模擬病毒感染，激活免疫系統(tǒng)。

3. ?表達(dá)免疫調(diào)節(jié)因子，如GM-CSF等。

2015年FDA批準(zhǔn)了第一個(gè)溶瘤病毒產(chǎn)品（Amgen的T-VEC），治療黑色素瘤。T-VEC是單純皰疹1型病毒，表達(dá)GM-CSF。國(guó)內(nèi)外還有很多溶瘤病毒產(chǎn)品，如下表：

圖片來源于文獻(xiàn)20

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