分子診斷行業(yè)深度報(bào)告：誰(shuí)才是王者， PCR 還是 NGS？

??分子診斷引領(lǐng) IVD 快速發(fā)展，應(yīng)用場(chǎng)景多樣化分子診斷是 IVD 領(lǐng)域發(fā)展最快的細(xì)分領(lǐng)域，2019 年國(guó)內(nèi)市場(chǎng)規(guī)模達(dá) 132.1 億元，年復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)到 31.63%。分子診斷技術(shù)和應(yīng)用場(chǎng)景多樣化，不同場(chǎng)景處在不同的發(fā)展階段、擁有不同的判斷邏輯：NIPT：NGS 技術(shù)的發(fā)展典范，發(fā)展相對(duì)成熟，已進(jìn)入市場(chǎng)認(rèn)知較高、醫(yī)保支持覆蓋階段，滲透率繼續(xù)提升、產(chǎn)品升級(jí)換代為主要成長(zhǎng)邏輯。貝瑞基因和華大基因寡頭壟斷，先發(fā)優(yōu)勢(shì)顯著。預(yù)計(jì) 2025 年國(guó)內(nèi) NIPT 市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到約 100 億元。伴隨診斷：多種檢測(cè)手段并行，目前以 PCR 為主，NGS 是未來方向，在技術(shù)發(fā)展、新靶點(diǎn)和新靶向藥物發(fā)現(xiàn)、伴隨診斷產(chǎn)品納入醫(yī)保等驅(qū)動(dòng)力下，檢測(cè)市場(chǎng)仍有量?jī)r(jià)齊升空間。代表企業(yè)包括艾德生物、燃石醫(yī)學(xué)、泛生子等。腫瘤早篩：“藍(lán)?！笔袌?chǎng)，理論市場(chǎng)空間大。從技術(shù)上來看，液體活檢發(fā)展是核心，從市場(chǎng)上來看，精準(zhǔn)定位需求是關(guān)鍵。??腫瘤早篩是概念還是有前景？早篩的目標(biāo)群體主要是健康人群，較腫瘤患者群體更具有群眾基礎(chǔ)；同時(shí)，腫瘤早篩成熟化產(chǎn)品尚未形成，早篩理論前景可期。我們認(rèn)為能夠率先走出來的產(chǎn)品需要精準(zhǔn)抓住需求點(diǎn)及診療路徑，如貝瑞基因 PreCar 肝癌早篩項(xiàng)目：1）精準(zhǔn)定位需求：以潛在高危人群為主，相較于普通健康人群，具有更高意愿進(jìn)行肝癌相關(guān)早篩。2）精準(zhǔn)定位診療路徑：應(yīng)用場(chǎng)景可拓展至醫(yī)院院內(nèi)，不局限于體檢機(jī)構(gòu)及一年一 次的體檢頻率。??PCR vs NGS：優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，長(zhǎng)期共存NGS 存在部分技術(shù)瓶頸尚未解決、成本較高、入院困難、醫(yī)保覆蓋范圍有限等諸多難題，對(duì) PCR 市場(chǎng)份額的沖擊較小。從基因檢測(cè)數(shù)量看，PCR 能滿足現(xiàn)有檢測(cè)需求，NGS 適合高通量檢測(cè)需 求；PCR 和 NGS 在應(yīng)用場(chǎng)景是重疊度較低，PCR 和 NGS 在不同細(xì)分領(lǐng)域“各領(lǐng)風(fēng)騷”。因此我們認(rèn)為，短中期來看，PCR 和 NGS 之間是優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)、相輔相成、共存發(fā)展而并非替代的關(guān)系，目前 PCR 仍將是主流的分子診斷平臺(tái)，NGS 是未來發(fā)展的重要趨勢(shì)。??投資建議與盈利預(yù)測(cè)考慮到分子診斷市場(chǎng)蓬勃發(fā)展、技術(shù)革新，我們給予行業(yè)推薦評(píng)級(jí)。重點(diǎn)推薦 PCR+NGS 雙布局的艾德生物、NIPT 現(xiàn)金流+肝癌早篩產(chǎn)品即將落地的貝瑞基因和專注婦幼檢測(cè)龍頭凱普生物，建議關(guān)注國(guó)內(nèi)基因測(cè)序服務(wù)龍頭華大基因及關(guān)聯(lián)上游企業(yè)華大智造；腫瘤 NGS 檢測(cè)上市龍頭企業(yè)?燃石醫(yī)學(xué)、泛生子及擬上市世和基因、諾禾致源。?風(fēng)險(xiǎn)提示公司產(chǎn)品研發(fā)不及預(yù)期、政策風(fēng)險(xiǎn)、新冠疫情風(fēng)險(xiǎn)。

報(bào)告正文

投資摘要：IVD 黃金賽道，百億級(jí)市場(chǎng)蓄勢(shì)待發(fā)

分子診斷是發(fā)展最快的 IVD 細(xì)分領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)分子診斷市場(chǎng)廣闊、增長(zhǎng)迅猛。相比生化診斷、免疫診斷等，分子診斷憑借檢測(cè)時(shí)間短、靈敏度更高、特異性更強(qiáng)等優(yōu)勢(shì)，在精準(zhǔn)醫(yī)療和個(gè)性化治療需求的推動(dòng)下，成為 IVD 賽道發(fā)展最快的細(xì)分領(lǐng)域。2013-2019 年，我國(guó)分子診斷市場(chǎng)規(guī)模由 25.4 億元增長(zhǎng)至約?132.1 億元，年復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)到 31.63%， 呈現(xiàn)快速增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，雖然僅占全球市場(chǎng)規(guī)模的 16.86%，但是增速約為全球增速的?2.6 倍。?

分子診斷應(yīng)用場(chǎng)景多樣化，覆蓋生育健康檢測(cè)、腫瘤全周期檢測(cè)、傳染病檢測(cè)等多個(gè)領(lǐng)域，本報(bào)告重點(diǎn)梳理了幾個(gè) 投資者較為關(guān)注的熱門領(lǐng)域進(jìn)行剖析，主要包括：?

?（1）無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前診斷（NIPT）：NIPT 是 NGS 應(yīng)用成熟的典范領(lǐng)域，相比傳統(tǒng)的血清學(xué)唐篩，NIPT 具有檢出率高、 流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)低、檢測(cè)周期短、操作簡(jiǎn)便等諸多優(yōu)勢(shì)，市場(chǎng)廣闊而成熟。NIPT 檢測(cè)范圍隨著技術(shù)的發(fā)展不斷擴(kuò)大， 貝瑞基因、華大基因等龍頭企業(yè)推出的 NIPT Plus?升級(jí)產(chǎn)品將檢測(cè)范圍拓展至更多的染色體數(shù)量或結(jié)構(gòu)異常、 甚至單基因遺傳病，更好地契合不同的臨床需求。隨著國(guó)內(nèi)對(duì) NIPT 監(jiān)管從無(wú)序到有序、越來越多省份將 NIPT 納入醫(yī)?；蚪档蛢r(jià)格，NIPT 開始進(jìn)入大眾價(jià)時(shí)代。國(guó)內(nèi)貝瑞基因和華大基因憑借先發(fā)優(yōu)勢(shì)和技術(shù)優(yōu)勢(shì)寡頭壟斷，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局已趨于穩(wěn)定。

（2）腫瘤伴隨診斷：伴隨診斷（CDx）是靶向用藥、實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療的關(guān)鍵因素。目前仍以 PCR 為主，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)的 39 個(gè) CDx 產(chǎn)品中有 15 個(gè)是基于 PCR，NGS 是未來方向，2018 年燃石醫(yī)學(xué)、諾禾致源、世和基因、艾德生 物四家企業(yè)的腫瘤 NGS 檢測(cè)試劑盒先后獲批，標(biāo)志著國(guó)產(chǎn) NGS 伴隨診斷產(chǎn)品開始邁入市場(chǎng)化階段，PCR 和 NGS 將齊頭并進(jìn)、共同發(fā)展。目前伴隨診斷滲透率不足 50%，根據(jù)我們測(cè)算，肺癌、胃癌等 6 個(gè)癌種的 PCR+NGS 伴隨診斷市場(chǎng)規(guī)模合計(jì)約 39 億元，隨著大 Panel 和 NGS 產(chǎn)品滲透率提升，以及更多靶點(diǎn)和相應(yīng)靶向藥物的發(fā)現(xiàn)，伴隨診斷市場(chǎng)有望進(jìn)一步擴(kuò)容。國(guó)內(nèi)艾德生物憑借多年的技術(shù)優(yōu)勢(shì)和產(chǎn)品布局成為伴隨診斷行業(yè)領(lǐng)跑者，產(chǎn)品管線豐富，核心競(jìng)爭(zhēng)力強(qiáng)，渠道和品牌優(yōu)勢(shì)明顯，PCR 領(lǐng)域基本實(shí)現(xiàn)進(jìn)口替代；燃石醫(yī)學(xué)是國(guó)內(nèi)腫瘤 NGS 伴隨診斷領(lǐng)域龍頭，憑借核心技術(shù)優(yōu)勢(shì)于 2018 年拿下國(guó)產(chǎn)“腫瘤 NGS 試劑盒第一證”，目前 在腫瘤 NGS 伴隨診斷市占率第一。?

（3）腫瘤早篩：現(xiàn)有早篩手段多具有一定局限性，多數(shù)癌種尚無(wú)有效監(jiān)測(cè)手段，我國(guó)早篩“藍(lán)?！笔袌?chǎng)理論市場(chǎng)空間大，巨大潛在需求吸引國(guó)內(nèi)外企業(yè)加速布局并搶占市場(chǎng)份額。從全球企業(yè)布局來看，全球頭部公司多處于產(chǎn)品研發(fā)優(yōu)化及驗(yàn)證階段，Grail、Freenome 和 Thrive 等高科技公司走在前列。國(guó)內(nèi)企業(yè)尚處于起步階段，早篩的臨床驗(yàn)證需要較高的研發(fā)投入，其中貝瑞基因和燃石醫(yī)學(xué)等企業(yè)進(jìn)度領(lǐng)先。貝瑞基因的 PreCar 肝癌早篩項(xiàng)目預(yù)計(jì) 2020 年8月將以 LTD 的形式落地，預(yù)計(jì)有望成為早篩成功標(biāo)桿。燃石醫(yī)學(xué)主要在泛癌種早篩方向發(fā)力，包括肺癌、腸癌和肝癌三種，基于深度甲基化測(cè)序與機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)，公司開展了國(guó)內(nèi)迄今為止最大規(guī)模的前瞻性、泛癌種早檢研究，預(yù)期納入 1.4 萬(wàn)受試者，并計(jì)劃在三年內(nèi)完成早篩產(chǎn)品的技術(shù)優(yōu)化及臨床驗(yàn)證。在政策、技術(shù)和市場(chǎng)需求的驅(qū)動(dòng)下，國(guó)內(nèi)早篩市場(chǎng)有望迎來蓬勃發(fā)展。

（4）傳染病檢測(cè)（新冠檢測(cè)+血液篩查）：2020 年疫情期間，新冠核酸檢測(cè)試劑成為遏制疫情傳播的有力手段，核酸檢測(cè)是確診新冠肺炎的“金標(biāo)準(zhǔn)”。隨著海內(nèi)外疫情先后蔓延，檢測(cè)試劑需求激增，大規(guī)模篩查已成常態(tài)化，國(guó)家先后啟動(dòng)了試劑集采、鼓勵(lì)各地二級(jí)以上醫(yī)院建設(shè) PCR 實(shí)驗(yàn)室等政策，檢測(cè)成本、試劑日產(chǎn)能、日平均檢測(cè)量均有了大幅提升，截止 2020 年 7 月底，全國(guó)累計(jì)核酸檢測(cè)量已達(dá) 1.6 億人份，核酸檢測(cè)試劑周產(chǎn)能達(dá) 到 4648 萬(wàn)人份，充分保障了國(guó)內(nèi)核酸檢測(cè)常態(tài)化需求。新冠檢測(cè)市場(chǎng)規(guī)模較大，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈，集采中以價(jià)換量、保證產(chǎn)品質(zhì)量以及拿到海外出口批文將成為國(guó)內(nèi)相關(guān)企業(yè)業(yè)績(jī)?cè)龊竦年P(guān)鍵因素，預(yù)計(jì) 2020 年下半年甚至 2021 年，邁克生物、之江生物、達(dá)安基因等核酸檢測(cè)試劑供應(yīng)商以及迪安診斷、金域醫(yī)學(xué)等第三方檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室將持續(xù)受益。血液篩查主要應(yīng)用于血站和漿站，我們預(yù)計(jì)2020-2022 年血液核酸檢測(cè)市場(chǎng)規(guī)模將穩(wěn)定在 26 億元左右。從競(jìng)爭(zhēng)格局看，國(guó)內(nèi)血篩檢測(cè)試劑銷售以政府招標(biāo)為主，各家產(chǎn)品同質(zhì)程度高，因此渠道優(yōu)勢(shì)、成本優(yōu)勢(shì)、儀器投放能力將成為國(guó)內(nèi)廠商中標(biāo)的主要因素，科華生物、達(dá)安生物、上海浩源等老牌國(guó)產(chǎn)企業(yè)以及羅氏、諾華等進(jìn)口企業(yè)或持續(xù)受益。

針對(duì)市場(chǎng)討論比較關(guān)注的問題，我們也嘗試做一些淺析，以供參考：

1．無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前篩查（NIPT）的天花板是否到達(dá)？增量空間從何而來？

市場(chǎng)多數(shù)認(rèn)為 NIPT 市場(chǎng)已經(jīng)發(fā)展成熟，每年新生兒數(shù)量趨于穩(wěn)定甚至呈現(xiàn)一定的下降趨勢(shì)，天花板已現(xiàn)。但我們考慮，NIPT 市場(chǎng)成長(zhǎng)不僅僅取決于新生兒數(shù)量，而是隨著技術(shù)發(fā)展帶來的疾病譜篩查擴(kuò)大、以及認(rèn)知度和保障度改善 帶來的滲透率提升：?

NIPT 檢測(cè)范圍擴(kuò)大：現(xiàn)有獲批 NIPT 產(chǎn)品主要檢測(cè) 13、18 和 21 號(hào)染色體的非整倍體異常，隨著貝瑞基因、 華大基因等公司的 NIPT Plus 產(chǎn)品升級(jí)，檢測(cè)范圍將從 3 種常見非整倍體數(shù)目異常的檢測(cè)至其他染色體非整 倍體異常、染色體微缺失/微重復(fù)、單基因遺傳病檢測(cè)等，市場(chǎng)空間廣闊。?

醫(yī)保支付覆蓋+孕婦檢測(cè)意識(shí)的提升雙輪驅(qū)動(dòng) NIPT 市場(chǎng)擴(kuò)容：隨著 NIPT 進(jìn)入技術(shù)成熟階段，檢測(cè)費(fèi)用有所 下調(diào)，同時(shí)醫(yī)保逐步覆蓋，較大程度上有助于提升可及性。2013 年，深圳市率先將 NIPT 檢測(cè)項(xiàng)目納入醫(yī)保 范疇，極大提高了 NIPT 檢測(cè)的認(rèn)知度和滲透率。從 2016 年數(shù)據(jù)來看，非高齡孕婦中 NIPT 的滲透率僅有 3%， 仍有較大提升空間。目前，僅有 10 個(gè)省份將 NIPT 納入醫(yī)保。?

因此，根據(jù)我們測(cè)算，目前 NIPT 在高齡產(chǎn)婦中滲透率為 35%，非高齡產(chǎn)婦中滲透率為 15%，全市場(chǎng)規(guī)模為 40.03 億。預(yù)計(jì)隨著醫(yī)保覆蓋提升、產(chǎn)品升級(jí)換代，2025 年我國(guó) NIPT 市場(chǎng)規(guī)模有望達(dá)到約 100 億元，仍有超過一倍提升空間。

2．腫瘤早篩前景如何判斷？玩家眾多，誰(shuí)才是“王者”？

腫瘤早篩相較于“擁擠”的腫瘤個(gè)體化治療更加受到市場(chǎng)青睞，一方面，早篩的目標(biāo)群體主要是健康或亞健康人群，較腫瘤患者群體更具有群眾基礎(chǔ)；另一方面，腫瘤早篩市場(chǎng)仍然處于“藍(lán)?！保墒旎a(chǎn)品尚未形成，早篩理論前景可期。

千億級(jí)潛在市場(chǎng)吸引國(guó)內(nèi)外企業(yè)加速布局早篩業(yè)務(wù)，而我們認(rèn)為能夠率先走出來的產(chǎn)品需要精準(zhǔn)抓住需求點(diǎn)及診療路徑。貝瑞基因 PreCar 肝癌早篩項(xiàng)目走在國(guó)內(nèi)外研發(fā)前列，經(jīng)過多年的高研發(fā)投入和大規(guī)模前瞻性驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，其早篩產(chǎn)品即將步入收獲期，將于 2020 年8月以 LTD（第三方醫(yī)療器械創(chuàng)新網(wǎng)）的形式落地。

我們看好貝瑞基因 PreCar 肝癌早篩項(xiàng)目，預(yù)計(jì)有望成為早篩成功標(biāo)桿：

1）精準(zhǔn)定位需求：以潛在高危人群為主，如容易發(fā)展成肝癌的已知肝硬化、肝纖維化、肝炎患者，相較于普通健康人群，具有更高意愿進(jìn)行肝癌相關(guān)早篩。

2）精準(zhǔn)定位診療路徑：應(yīng)用場(chǎng)景可拓展至醫(yī)院院內(nèi)，不局限于體檢機(jī)構(gòu)及一年一次的體檢頻率。肝癌高危人群通常需要維持每季度/半年一次的肝功能相關(guān)檢查，PreCar 肝癌早篩項(xiàng)目可進(jìn)院嫁接在常規(guī)隨訪上。

肝癌早篩主要針對(duì)高危人群，其中肝硬化患者和乙肝/丙肝患者是主要潛在適用群體，根據(jù)我們對(duì)未來 10 年早篩理論市場(chǎng)規(guī)模的測(cè)算，2025 年有望達(dá)到 33 億元左右，2030 年有望達(dá)到約 144 億元（具體測(cè)算邏輯見 2.3 章節(jié)）。?

3．伴隨診斷未來市場(chǎng)驅(qū)動(dòng)力？?

伴隨診斷賽道景氣度高，天花板尚遠(yuǎn)。不管是技術(shù)發(fā)展層面還是應(yīng)用癌種和靶點(diǎn)層面，伴隨診斷市場(chǎng)尚處于快速發(fā)展階段，在 NGS 和液體活檢技術(shù)不斷突破、新靶點(diǎn)和新靶向藥物的不斷發(fā)現(xiàn)、醫(yī)保端對(duì)靶向藥物和伴隨診斷產(chǎn)品的覆蓋趨勢(shì)等驅(qū)動(dòng)力下，行業(yè)持續(xù)發(fā)展驅(qū)動(dòng)力強(qiáng)，景氣度高：?

NGS 和液體活檢技術(shù)突破：PCR 技術(shù)目前已較為成熟，但主要用于已知突變，且一次性檢測(cè)基因數(shù)量有限， 而 NGS 最大的優(yōu)勢(shì)就是高通量，可實(shí)現(xiàn)大 Panel 檢測(cè)。2020 年 8 月，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了首個(gè)基于 NGS 技術(shù)的癌癥液體活檢產(chǎn)品，可同時(shí)檢測(cè) 55 個(gè)腫瘤基因的突變；2020 年 7 月，貝瑞基因發(fā)布大 Panel 基因檢測(cè)產(chǎn)品“和 全安”，可同時(shí)檢測(cè) 654 個(gè)基因。未來隨著更多基因大 Panel 產(chǎn)品的推出，有望帶動(dòng)價(jià)格提升；?

新靶點(diǎn)和新靶向藥物的發(fā)現(xiàn)：從行業(yè)發(fā)展階段來看，目前精準(zhǔn)醫(yī)療仍處于發(fā)展早期，最為成熟的肺癌領(lǐng)域目前也在不斷發(fā)展中，耐藥機(jī)制也使突變位點(diǎn)不斷增加，并出現(xiàn) T790M、MET 等可成藥的突變類型。此外，隨著新藥研發(fā)力度的增強(qiáng)，KRAS G12C、NTRK 等位點(diǎn)也正在被不斷攻克中，伴隨診斷產(chǎn)品也將不斷豐富，市場(chǎng)有望進(jìn)一步擴(kuò)大；?

醫(yī)保對(duì)靶向藥物和 CDx 產(chǎn)品的覆蓋趨勢(shì)：2017 年起醫(yī)保局連續(xù)開啟了三輪醫(yī)保談判降價(jià)，大部分主流靶向藥價(jià)格得到了大幅度的下降，靶向藥物納入醫(yī)保范圍且降價(jià)明顯，或帶動(dòng)伴隨診斷產(chǎn)品滲透率提升。2018 年 12 月，北京醫(yī)保局率先將腫瘤組織 DNA 測(cè)序納入醫(yī)保乙類，并限定價(jià)格為 3800 元。隨著未來更多的省份將 CDx 產(chǎn)品納入醫(yī)保，可及性或大幅提升。

4.?NGS 爆發(fā)時(shí)代已來？PCR 已經(jīng)過氣了？

NGS 近幾年發(fā)展迅速，在腫瘤基因檢測(cè)應(yīng)用前景廣闊，廣受資本市場(chǎng)的青睞，吸引大量企業(yè)布局 NGS 領(lǐng)域。市場(chǎng) 上有聲音認(rèn)為 PCR 技術(shù)已經(jīng)過時(shí)，NGS 將逐步取代 PCR 成為主流分子診斷技術(shù)。但我們認(rèn)為，短中期來看，PCR 和 NGS 之間是優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)、相輔相成、共存發(fā)展而并非替代的關(guān)系，目前 PCR 仍將是主流的分子診斷平臺(tái)，NGS 是未來發(fā)展的重要趨勢(shì)。?

NGS 仍存在諸多瓶頸尚未攻克，對(duì)現(xiàn)有 PCR 市場(chǎng)沖擊較小：

1）部分技術(shù)瓶頸問題尚未解決，比如讀長(zhǎng)普遍較低、序列拼接過程中錯(cuò)誤率在 0.1-15%范圍內(nèi)等；

2）監(jiān)管層尚未明確定義和批復(fù)高通量 NGS 產(chǎn)品，“無(wú)證”產(chǎn)品居多，入院困難，僅以 LDT 形式存在；

3）NGS 尚未成為精準(zhǔn)治療的必需手段，PCR 等其他分子診斷手段尚可滿足；?

4）上游檢測(cè)設(shè)備、核心試劑仍掌握在海外寡頭企業(yè)，成本居高，影響企業(yè)盈利性，有待觀察行業(yè)上游設(shè)備企業(yè)發(fā)展情況，如華大智造、博奧晶典等；

5）醫(yī)保覆蓋范圍局限，影響產(chǎn)品可及性。

從基因檢測(cè)數(shù)量看，PCR 能滿足現(xiàn)有基因檢測(cè)需求，NGS 適合高通量檢測(cè)需求：就目前靶向治療現(xiàn)有靶點(diǎn)而言，已上市藥物的靶點(diǎn)數(shù)均不超過 10 個(gè)，即使在靶向藥物最豐富的肺癌，現(xiàn)有市場(chǎng) PCR 檢測(cè)產(chǎn)品（比如艾德生物的“艾惠健”）也能滿足目前已上市甚至未來 3-5 年潛在上市靶向藥物所有核心驅(qū)動(dòng)基因，滿足大部分人群需求。NGS 的主要優(yōu)勢(shì)是高通量，適合大 Panel 檢測(cè)領(lǐng)域，滿足少數(shù)人的需求，而 TMB 等高通量需求尚未被“正名”。以伴隨診斷為例， 基因檢測(cè)的目的是通過檢測(cè)突變基因從而預(yù)測(cè)靶向藥物效果，當(dāng)測(cè)序覆蓋足夠靶點(diǎn)基因后，再增加基因檢測(cè)數(shù)量對(duì)提供靶向用藥指導(dǎo)并無(wú)益處，檢測(cè)剛需性不足。

PCR 和 NGS 應(yīng)用場(chǎng)景重疊度低：基因檢測(cè)應(yīng)用場(chǎng)景廣泛，PCR 和 NGS 在不同細(xì)分醫(yī)療器械創(chuàng)新網(wǎng)“各領(lǐng)風(fēng)騷”。PCR 普及度高、檢測(cè)時(shí)間短、成本低的特性決定了其在包括新冠檢測(cè)、血液篩查在內(nèi)的傳染病檢測(cè)領(lǐng)域具有請(qǐng)務(wù)必閱讀NGS 不可比擬的優(yōu)勢(shì)。此外，PCR 適合基因位點(diǎn)已知、對(duì)靈敏度要求較高的檢測(cè)，而 NGS 在發(fā)現(xiàn)未知基因、 液體活檢方面則更具優(yōu)勢(shì)。?

1. 分子診斷：多技術(shù)共存，引領(lǐng)體外診斷快速發(fā)展

（4）第四階段是基于基因測(cè)序技術(shù)在 NIPT（無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前診斷）、遺傳性腫瘤篩查及腫瘤精準(zhǔn)治療等方面的應(yīng)用。

分子診斷領(lǐng)域主要包括 PCR（qPCR 和 dPCR）、二代測(cè)序技術(shù)（NGS）、熒光原位雜交（FISH）、基因芯片等， 其中 PCR 是目前應(yīng)用最成熟、市場(chǎng)份額最大的技術(shù)平臺(tái)，在國(guó)內(nèi)分子診斷中市占率為 40%，在國(guó)內(nèi)獲批的分子診斷產(chǎn)品中，基于 PCR 技術(shù)的超過 90%。與雜交技術(shù)和測(cè)序技術(shù)相比，PCR 技術(shù)主要優(yōu)勢(shì)在于高靈敏度、易于推廣， 主要局限在于檢測(cè)位點(diǎn)單一且已知，多重基因聯(lián)合檢測(cè)時(shí)可涵蓋的基因數(shù)量受限，目前已經(jīng)發(fā)展到第三代數(shù)字 PCR （dPCR），短期內(nèi)仍將是分子診斷主流技術(shù)平臺(tái)；測(cè)序技術(shù)發(fā)展迅猛，雖然市占率較低但市場(chǎng)增速最快，其中二代測(cè)序技術(shù)?NGS（高通量測(cè)序）是目前測(cè)序領(lǐng)域應(yīng)用最廣泛的技術(shù)，已經(jīng)成為許多序列變異分析與科研應(yīng)用的主要選擇，但由于實(shí)驗(yàn)操作復(fù)雜、成本高等原因，在臨床應(yīng)用中仍處于起步階段，應(yīng)用前景廣闊。

PCR 技術(shù)最大的特點(diǎn)就是靈敏度高、特異性好、及時(shí)方便，在基礎(chǔ)研究以及醫(yī)學(xué)診斷、法醫(yī)學(xué)和農(nóng)業(yè)科學(xué)等各大領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。在臨床診斷中，PCR 技術(shù)具有諸多優(yōu)勢(shì)：靈敏度高，靶細(xì)胞檢出率可達(dá) 1/100 萬(wàn)，病毒檢測(cè)靈敏度≥ 3RFU，最小細(xì)菌檢出率為 3 個(gè)，檢測(cè)樣本純度要低，僅需 DNA 粗提??；擴(kuò)增反應(yīng)在 2-4 小時(shí)內(nèi)完成，使用簡(jiǎn)便、快捷。作為臨床診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”技術(shù)，PCR 廣泛應(yīng)用于血站核酸檢測(cè)、疾控核酸檢測(cè)、臨床核酸檢測(cè)等領(lǐng)域，其中， 在傳染病診斷和血篩檢測(cè)中，PCR 技術(shù)能縮短診斷的“窗口期”并且可以定量對(duì)病原體進(jìn)行檢測(cè)，相比于傳統(tǒng)的免疫診斷方式，具有不可替代的優(yōu)勢(shì)，基于 PCR 技術(shù)的分子診斷是醫(yī)院對(duì)傳染病診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。PCR 經(jīng)過三代技術(shù)更迭，精確度和靈敏度不斷提高。PCR 技術(shù)最早由穆勒于 1985 年發(fā)明，經(jīng)歷了第一代定性 PCR、 第二代定量 PCR 和數(shù)字 PCR 三代技術(shù)迭代，其中第二代定量 PCR 包括熒光定量 PCR（qPCR）以及在其基礎(chǔ)上分 化出來的 ARMS（突變擴(kuò)增阻滯系統(tǒng)）和 HRM（高分辨溶解曲線）。三代技術(shù)的主要差異如下：

第一代定性 PCR 技術(shù)：采用瓊脂糖凝膠電泳對(duì) PCR 擴(kuò)增產(chǎn)物進(jìn)行分析，存在交叉污染、檢測(cè)耗時(shí)長(zhǎng)、只能做 定性檢測(cè)等缺點(diǎn)，目前處于衰退期，已基本被淘汰；

第二代熒光定量 PCR（qPCR）技術(shù)：qPCR 在一代定量 PCR 的基礎(chǔ)上引入熒光探針標(biāo)記法從而實(shí)現(xiàn)定量檢測(cè)，目前發(fā)展最成熟、應(yīng)用最廣泛、臨床普及率高，為現(xiàn)階段主流應(yīng)用平臺(tái)，正處于從成長(zhǎng)期向成熟期過渡的 階段，市場(chǎng)增速在 20%以上；

第三代數(shù)字 PCR（dPCR）技術(shù)：dPCR 是在 PCR 原理的基礎(chǔ)上利用芯片和熒光檢測(cè)技術(shù)進(jìn)行核酸絕對(duì)定量 檢測(cè)。芯片技術(shù)是 dPCR 的核心工藝，利用對(duì)樣品進(jìn)行分液處理進(jìn)而實(shí)現(xiàn)“單分子模板 PCR 擴(kuò)增”，達(dá)到定量 檢測(cè)的目的，具有更高的精確度和靈敏度，目前處于導(dǎo)入期，市場(chǎng)增速在 10%-15%。

qPCR（熒光定量PCR）是目前應(yīng)用最成熟、臨床應(yīng)用最廣泛的技術(shù)平臺(tái)。qPCR 在國(guó)內(nèi)外均為分子診斷臨床應(yīng)用最 廣泛的技術(shù)平臺(tái)，尤其是在感染性疾?。ú《拘愿窝?、性病和其他病菌/病毒類等）和腫瘤伴隨診斷領(lǐng)域，目前仍以 qPCR 技術(shù)平臺(tái)為主。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，截至 2020 年 5 月 11 日，國(guó)家藥監(jiān)局共批準(zhǔn)了 806 個(gè) PCR 類產(chǎn)品，其中熒光定量 PCR（qPCR）產(chǎn)品占比高達(dá) 85.11%。在伴隨診斷領(lǐng)域，NMPA 獲批的伴隨診斷產(chǎn)品中有 60%都是基于 qPCR技術(shù)，而 FDA 批準(zhǔn)的 39 個(gè)伴隨診斷產(chǎn)品基于 qPCR 技術(shù)的產(chǎn)品占比也高達(dá) 38.46%（15 個(gè)）。

國(guó)內(nèi) PCR 行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)激烈，不同細(xì)分領(lǐng)域龍頭效應(yīng)顯著。二代 PCR 技術(shù)門檻相對(duì)較低，國(guó)內(nèi)獲批的 PCR 檢測(cè)產(chǎn)品數(shù)量多、競(jìng)爭(zhēng)激烈，主要企業(yè)包括達(dá)安基因、艾德生物、凱普生物、之江生物、碩世生物、透景生物、圣湘生物等。從獲批的 PCR 檢測(cè)試劑盒數(shù)量維度看，達(dá)安基因擁有 38 種基于 qPCR 技術(shù)的檢測(cè)試劑盒取得 NMPA 的批文；從不同細(xì)分醫(yī)療器械創(chuàng)新網(wǎng)維度看，各家產(chǎn)品線重合度較高，尤其是優(yōu)生優(yōu)育、性傳播疾病、HPV 檢測(cè)等領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)激烈，但艾德生物、凱普生物、亞能生物憑借多年在不同細(xì)分領(lǐng)域的先發(fā)優(yōu)勢(shì)、技術(shù)積累以及渠道優(yōu)勢(shì)等分別在伴隨診斷、HPV 檢測(cè)、地中海貧血檢測(cè)領(lǐng)域處于絕對(duì)領(lǐng)先地位，其中凱普生物在 HPV 檢測(cè)領(lǐng)域占據(jù) 1/3 市場(chǎng)份額，艾德生物在 PCR 伴隨診斷領(lǐng)域具有絕對(duì)領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)。

和 qPCR 相比，dPCR 優(yōu)勢(shì)包括：靈敏度高（可以達(dá)到單個(gè)核酸分子）、無(wú)需標(biāo)準(zhǔn)曲線或參照基因進(jìn)行對(duì)比來測(cè)量核 酸量、適合環(huán)境復(fù)雜樣品的檢測(cè)、能夠有效區(qū)分濃度差異微小的樣品。dPCR 在國(guó)內(nèi)尚處于起步階段，目前僅有南京科維思生物的 HER2 基因擴(kuò)增檢測(cè)試劑盒（數(shù)字 PCR 法）獲批，在腫瘤伴隨診斷、腫瘤早篩、傳染病檢測(cè)、NIPT、 藥物基因組學(xué)等領(lǐng)域具有較大臨床應(yīng)用潛力和優(yōu)勢(shì)。根據(jù)沙利文數(shù)據(jù)顯示，中國(guó) dPCR 行業(yè)市場(chǎng)規(guī)模從 2013 年的 14.6 億元增加至 2017 年的 72 億元，CAGR=29.2%，到 2022 年市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)將達(dá)到 266.6 億元。

精準(zhǔn)醫(yī)療與腫瘤治療需求：精準(zhǔn)醫(yī)療的基礎(chǔ)在于個(gè)體化醫(yī)療，對(duì)致病突變檢測(cè)和定量分析的精確性要求較高， 亟需新一代PCR技術(shù)的應(yīng)用，而數(shù)字PCR在這方面優(yōu)勢(shì)明顯。

測(cè)序技術(shù)更迭速度快，二代高通量測(cè)序（NGS）為市場(chǎng)商用主流。從 1977 年第一代 DNA 測(cè)序技術(shù)（Sanger 法）發(fā)展至今，測(cè)序技術(shù)經(jīng)歷了第二代高通量測(cè)序（NGS）、第三代單分子測(cè)序技術(shù)和第四代納米孔測(cè)序技術(shù)的發(fā)展變 革，各代技術(shù)醫(yī)療器械創(chuàng)新網(wǎng)不盡相同，各有優(yōu)缺點(diǎn)，目前處于三代技術(shù)并存的局面。第一代 Sanger 測(cè)序技術(shù)具有測(cè)序讀長(zhǎng)較長(zhǎng)、準(zhǔn)確率高的優(yōu)點(diǎn)，但由于通量低、成本高等因素沒有得到大規(guī)模應(yīng)用；二代測(cè)序技術(shù)自 2005 年以來快速發(fā)展，憑借高通量、低成本、測(cè)序時(shí)間端等優(yōu)勢(shì)，在全球測(cè)序市場(chǎng)中仍占據(jù)主導(dǎo)地位；第三/四代技術(shù)在測(cè)序流程、測(cè)序時(shí)間和讀長(zhǎng)上進(jìn)一步優(yōu)化，在 ctDNA 測(cè)序、單細(xì)胞測(cè)序等也具有明顯優(yōu)勢(shì)，是未來發(fā)展趨勢(shì)，但目前由于錯(cuò)誤率較高、分析軟件不夠豐富等原因，商用受到一定限制，未來隨著技術(shù)的改善有望進(jìn)入成熟應(yīng)用階段。

高通量測(cè)序技術(shù)（NGS）又稱為下一代測(cè)序技術(shù)，是指通過模板DNA 分子的化學(xué)修飾，將其錨定在納米孔或微載體芯片上，利用堿基互補(bǔ)配對(duì)原理，在 DNA 聚合酶鏈反應(yīng)或 DNA 連接酶反應(yīng)過程中，通過采集熒光標(biāo)記信號(hào)或化學(xué)反應(yīng)信號(hào)，實(shí)現(xiàn)堿基序列的解讀，一次性可完成幾十萬(wàn)至上百萬(wàn)條序列的測(cè)定。NGS技術(shù)可提供滿足評(píng)估目標(biāo) 靶向基因所需的擴(kuò)展性、速度和分辨率?？梢酝瑫r(shí)對(duì)許多樣本中的多個(gè)基因進(jìn)行評(píng)估，如此便可運(yùn)行多個(gè)獨(dú)立的分析，從而節(jié)省時(shí)間并降低成本。另外，與范圍更廣的方法（如全基因組測(cè)序）相比，靶向基因測(cè)序生成的數(shù)據(jù)量更少，更易管理，因而分析起來更加輕松。

多因素驅(qū)動(dòng) NGS 市場(chǎng)高速發(fā)展。隨著 NGS 技術(shù)進(jìn)步和測(cè)序成本的降低、腫瘤醫(yī)生和病人對(duì) NGS 檢測(cè)認(rèn)知不斷完善、測(cè)序服務(wù)對(duì)象和應(yīng)用細(xì)分領(lǐng)域的拓展、企業(yè)間合作的增加，NGS 有望迎來快速發(fā)展。根據(jù)美國(guó)Markets and Markets 報(bào)告顯示，預(yù)計(jì)全球高通量基因測(cè)序市場(chǎng)規(guī)模將從 2019 年的 78 億美元增加至 2025 年的 244 億美元， CAGR 為 20.9%。

（3）?腫瘤領(lǐng)域：伴隨診斷、腫瘤早篩和藥物研發(fā)是 NGS 檢測(cè)在腫瘤領(lǐng)域應(yīng)用的三大場(chǎng)景，其中伴隨診斷是當(dāng)前腫 瘤 NGS 檢測(cè)最主要的醫(yī)療器械創(chuàng)新網(wǎng)（超過 95%），2018 年燃石醫(yī)學(xué)拿到“國(guó)內(nèi)腫瘤 NGS 檢測(cè)試劑盒第一證”，此后艾德生物、世和基因和諾禾致源的腫瘤 NGS 檢測(cè)試劑盒相繼獲批。根據(jù)灼識(shí)咨詢報(bào)告顯示，在中國(guó) NGS 癌癥治療方案提供商市場(chǎng)的醫(yī)院細(xì)分市場(chǎng)中，按檢測(cè)患者人數(shù)計(jì)，燃石醫(yī)學(xué) 2019 年市場(chǎng)份額達(dá)到 79.9%，先發(fā)優(yōu)勢(shì)明顯。在腫瘤早篩領(lǐng)域，目前主流技術(shù)液體活檢仍存在一定局限性。（4）?感染性疾病病原體檢測(cè)：在病原微生物檢測(cè)方面， NGS 檢測(cè)具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，不受限于傳統(tǒng) PCR 技術(shù)需要 利用已知物種的 DNA 序列設(shè)計(jì) PCR 引物探針，可實(shí)現(xiàn)對(duì)未知的疾病相關(guān)的微生物快速鑒定，目前已經(jīng)成功應(yīng)用于 H1N1 病毒基因組的發(fā)現(xiàn)和結(jié)核桿菌分子分型等。但目前 NGS 在微生物領(lǐng)域應(yīng)用仍處于方法學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)品驗(yàn)證階段，全球尚無(wú)該領(lǐng)域的檢測(cè)試劑盒獲批，應(yīng)用前景值得期待。

一些特定基因檢測(cè)往往需要結(jié)合多個(gè)診斷手段，提高檢測(cè)準(zhǔn)確率。以 ALK 基因檢測(cè)為例，根據(jù)《中國(guó)非小細(xì)胞肺癌 ALK 檢測(cè)臨床實(shí)踐專家共識(shí)》，Ventana-D5F3 IHC、FISH、RT-PCR、NGS 四種技術(shù)均可用于 ALK 基因融合檢測(cè)， 但沒有一種方法可以保證 100%準(zhǔn)確率，在檢測(cè)時(shí)需要根據(jù)具體情況結(jié)合多個(gè)技術(shù)以避免出現(xiàn)漏檢、錯(cuò)檢的問題。

NGS 近些年發(fā)展迅速、異軍突起，廣闊的市場(chǎng)應(yīng)用前景吸引大量企業(yè)爭(zhēng)相入局，疊加資本市場(chǎng)季度青睞，NGS 迎來 井噴式發(fā)展，市場(chǎng)普遍認(rèn)為 NGS 終將會(huì)取代以 PCR 為主導(dǎo)的傳統(tǒng)分子診斷技術(shù)平臺(tái)，企業(yè)布局 NGS 一定比 PCR 更具有未來。但根據(jù)我們的觀察和分析，我們認(rèn)為?PCR 技術(shù)和 NGS 技術(shù)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，分別滿足不同場(chǎng)景的臨床檢測(cè)需求，將在相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)、共同發(fā)展。

下游需求市場(chǎng)：分子診斷產(chǎn)業(yè)鏈下游是為患者提供醫(yī)療服務(wù)的機(jī)構(gòu)，包括醫(yī)院、第三方醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)服務(wù)機(jī)構(gòu)、科 研機(jī)構(gòu)、藥企等。與發(fā)達(dá)國(guó)家相比，我國(guó)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室發(fā)展較晚，市場(chǎng)規(guī)模小，占醫(yī)學(xué)診斷市場(chǎng)比例低，其中檢 測(cè)項(xiàng)目以普檢為主，高端檢測(cè)比例低。

華大基因成國(guó)產(chǎn)品牌翹楚，測(cè)序儀全球裝機(jī)量領(lǐng)先。目前獲 NMPA 批準(zhǔn)上市的測(cè)序儀中，國(guó)產(chǎn)品牌中一半都是來自華大基因（包括其參股公司華大智造），其他二代測(cè)序儀大多數(shù)是通過海外產(chǎn)品的 OEM（貼牌）或者基于海外企業(yè) 的核心技術(shù)進(jìn)行合作研發(fā)，產(chǎn)品價(jià)格還是受到國(guó)外企業(yè)的控制，比如達(dá)安基因的 DA Proton、貝瑞和康的 NextSeqCN500、安諾優(yōu)達(dá)的 NextSeq550AR 等產(chǎn)品走的都是貼牌路線。從市占率看，Illumina（全球裝機(jī) 1.1 萬(wàn) 臺(tái)）和賽默飛在國(guó)內(nèi)市占率約 67%，華大智造國(guó)內(nèi)市占率約 33%（全球裝機(jī) 1100 臺(tái)），其它國(guó)產(chǎn)測(cè)序儀未量產(chǎn)投放。國(guó)內(nèi) NGS 發(fā)展受制于檢測(cè)費(fèi)用過高，國(guó)產(chǎn)化替代是關(guān)鍵。目前 NGS 在在腫瘤檢測(cè)領(lǐng)域的應(yīng)用受制于費(fèi)用過高，根 據(jù)思略特研究數(shù)據(jù)，2017 年國(guó)內(nèi)腫瘤 NGS 基因檢測(cè)平均單次費(fèi)用為 7500 元，遠(yuǎn)高于 NIPT 檢測(cè)的 1000-2000 元 /次，這主要是由于上游測(cè)序儀仍由進(jìn)口品牌壟斷，進(jìn)口品牌擁有較高的話語(yǔ)權(quán)和定價(jià)權(quán)。華大智造雖然有潛力實(shí)現(xiàn)在測(cè)序儀領(lǐng)域的“突圍”，但仍需要經(jīng)歷一段較長(zhǎng)的市場(chǎng)培育期，而對(duì)于大多數(shù)不具有測(cè)序儀自主研發(fā)實(shí)力的本土 企業(yè)來說，需要更多來打破進(jìn)口品牌的寡頭壟斷。只有當(dāng)國(guó)產(chǎn)品牌在上游儀器端全面實(shí)現(xiàn)突破并掌握話語(yǔ)權(quán)，NGS 檢測(cè)成本才能不斷降低、可及性才能逐步提升，從而加快在國(guó)內(nèi)醫(yī)院端的落地。

未完待續(xù)