如果說新冠疫情帶火了哪項生物技術，核酸檢測論第一，病原微生物高通量測序（mNGS）可能應該論第二。

時間回到2019年12月末，博奧生物、華大基因、微遠基因等獨立醫(yī)學檢驗所相繼收到來自武漢市的患者樣本。這些患者多因發(fā)燒被收治入院，經(jīng)各種抗生素治療無效，病情加重，進入ICU，一時無法找到有效的治療方案，醫(yī)生希望他們嘗試用mNGS技術確定病例樣本中的病原體。

據(jù)后來發(fā)表于《中華醫(yī)學雜志（英文版）》一篇論文記載，中國醫(yī)學科學院病原所、中日友好醫(yī)院、湖北省疾控中心、武漢市金銀潭醫(yī)院、武漢市中心醫(yī)院、微遠基因共同研究團隊，收集了湖北武漢金銀潭醫(yī)院5例重癥肺炎患者的臨床資料和支氣管肺泡灌洗樣本，進行mNGS檢測，發(fā)現(xiàn)從未報告過的、與SARS病毒核苷酸序列相似度達79%的冠狀病毒。

這項發(fā)現(xiàn)為破譯新冠病毒基因組、核酸檢測試劑盒研發(fā)、新冠病毒疫苗開發(fā)打下了關鍵基礎。mNGS是指對感染標本直接進行高通量測序，通過微生物專用數(shù)據(jù)庫比對和智能化算法分析，獲得疑似致病微生物的種屬信息，并提供全面深入的報告分析解讀，為疑難危重感染提供快速精準診斷依據(jù)。

國內(nèi)最早對外提供mNGS服務的華大基因，在2020年上半年財報中表示，其自出開發(fā)的PMseq?病原微生物高通量基因檢測產(chǎn)品已經(jīng)累計完成約10萬例樣本檢測，主要的樣本類型包括血漿、腦脊液、呼吸道樣本三大類。有資深從業(yè)者向動脈網(wǎng)推算，到2020年末，全國各個mNGS開發(fā)團隊累計收到樣本數(shù)量將超過20萬。

mNGS作為高通量基因測序一個新的應用方向，在2018年前后開始從科研服務逐漸進入臨床應用，并在第一時間獲得投資機構關注，不斷有新的團隊加入布局。新冠疫情期間的出色表現(xiàn)，讓更多人看到了mNGS確有相當?shù)呐R床應用價值。現(xiàn)階段于探索商業(yè)化路徑的mNGS開發(fā)團隊而言，或許是一個難得的機遇期。

資本大舉進入，橫掃項目

據(jù)動脈橙數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，自2016年以來，國內(nèi)共有7家專注于病原宏基因組檢測企業(yè)完成了17次融資，超過10億元風險資金被投向這個新興的行業(yè)。在剛剛過去的3個季度，mNGS領域已經(jīng)發(fā)生9次融資事件。

各家融資狀況（數(shù)據(jù)來自公開信息整理）補充：微巖醫(yī)學2019年末發(fā)布天使輪融資

2016年10月，松禾創(chuàng)新資本和貝殼基金完成對銳翌生物的Pre-A輪融資，可以算作mNGS項目獲得的最早一次資本加持。不過，那個時候的mNGS，還僅僅被作為銳翌生物所提供的個性化組學大數(shù)據(jù)分析解決方案的一個組成部分。

實際上，直到今年2月完成新一輪戰(zhàn)略融資時，銳翌生物才將mNGS檢測產(chǎn)品作為疾病診斷業(yè)務板塊的獨立管線提及，并首次表示會將融資用于該產(chǎn)品的臨床報證和市場推廣。此間三年多，遠毅資本、魯信創(chuàng)投、無錫金投、張江浩成等機構陸續(xù)落子銳翌生物，布局mNGS項目。其中，遠毅資本和魯信創(chuàng)投先后增資加持銳翌生物。

而mNGS行業(yè)的關鍵轉折點或許出現(xiàn)在2019年。這一年，華大基因整合其mNGS技術團隊和產(chǎn)品管線，設立控股子公司華大因源醫(yī)藥，專注于采用分子診斷技術開展的復雜感染控制業(yè)務的研發(fā)和經(jīng)營。

華大基因是國內(nèi)mNGS技術應用的首推者，幾年間憑借其主力產(chǎn)品PMseq?迅速占據(jù)了這個市場的主要份額。獨立成軍后，華大因源加速了PMseq?和配套生物信息分析流程的性能優(yōu)化，提高分析效率、縮短分析時間，并對不同測序平臺的PMseq?生物信息學工作站及相關軟件進行升級，助力本地化病原檢測的同時，完成國際版解讀數(shù)據(jù)庫及報告自動化解讀流程的開發(fā)，并在2020年正式開始布局海外市場，劍指全球mNGS市場。

對于一個新興行業(yè)，巨頭動作的標桿作用是不言而喻的。據(jù)業(yè)內(nèi)人士透露，華大因源迅速完成兩輪融資，紅杉資本、禮來亞洲等頭部機構悉數(shù)入局。2019年4月，動脈網(wǎng)獨家披露君聯(lián)資本A輪獨家領投金匙醫(yī)學。那是一次mNGS領域頗具代表性的投資，有許多投資機構和技術團隊正是在這次交易披露后，著重關注NGS技術與重癥感染相結合可能帶來的新的機遇。從當時的報道中，我們也可以看到mNGS產(chǎn)品團隊與投資機構在那個階段的相互試探。

金匙醫(yī)學創(chuàng)始人蔣智博士曾介紹說，公司啟動融資后，吸引了多家在基因測序和醫(yī)學診斷領域布局的一線機構與前來接洽。這些機構憑借對于基因檢測和診斷領域的專業(yè)理解，敏銳地意識到了金匙醫(yī)學的價值。

對于最終選擇與君聯(lián)資本結合，蔣智博士給出了三點原因：第一，君聯(lián)資本品牌好，在醫(yī)療產(chǎn)業(yè)很多環(huán)節(jié)有系統(tǒng)性的布局；第二，君聯(lián)醫(yī)療團隊對于診斷試劑和基因檢測都有獨特的見解；第三，他們希望在這一領域做更多布局。

顯然，一年多以前的mNGS領域，還是一片藍海市場。

進入2020年以來，達晨創(chuàng)投、比鄰星創(chuàng)投、普華資本、辰德資本、火山石資本、國科嘉和、鼎暉投資等布局專業(yè)醫(yī)療賽道的明星投資機構紛紛入局。這期間mNGS融資的顯著特點，一個是獲投項目的融資間隔非常短，另一個是融資事件密集發(fā)生。

從披露時間看，金匙醫(yī)學從B輪融資到B+輪融資的時間間隔不超過3個月，杰毅生物5個月內(nèi)完成Pre-A和A兩輪融資，予果生物的Pre-A和Pre-A+輪融資的消息在半年內(nèi)發(fā)布。考慮到項目方并不一定會選擇股份交割后立即對外發(fā)聲，這些融資的實際完成時間還可能更早、間隔可能更短。

2月，予果生物和銳翌生物相繼公布融資消息；8月，杰毅生物和微遠生物相繼公布融資消息，微遠生物B輪融資金額高達2億元，將mNGS領域的資本關注推向極高點。

微遠基因一家B輪投資機構的投資者告訴動脈網(wǎng)，這次投資在他的投資生涯中算比較困難的一次，因為投資機構間的競爭大，“我們最終能夠入局，甚至有一些運氣成分?！边@家投資機構在國內(nèi)醫(yī)療投資圈已經(jīng)十分有名，而投資人本身也深耕病原微生物檢測研究多年。另據(jù)北極光創(chuàng)投前投資人馬自立回憶，做出投資予果生物的決策只用了很短的時間，“北極光在NGS的核心賽都均有布局，經(jīng)驗豐富。我們分析對比市場上的mNGS項目后，基于對予果中美團隊實力的認可以及其產(chǎn)品鮮明的優(yōu)勢，我們給出了TS和過橋貸款鎖定項目?！?

青桐資本投資總監(jiān)原碩分析，經(jīng)過幾年發(fā)展，mNGS行業(yè)分化已經(jīng)開始，出現(xiàn)了在技術、算法、數(shù)據(jù)量、渠道、審批報證等方面占據(jù)明顯優(yōu)勢的頭部公司。

此外，科創(chuàng)板和創(chuàng)業(yè)板注冊制的推出，為創(chuàng)新項目提供了明確的退出途徑，一些關注后期，對于高估值可以接受的機構開始頻頻出手?！霸谟忻鞔_退出通道和行業(yè)發(fā)展已經(jīng)出現(xiàn)頭部玩家的情況下，機構敢于對于形成明顯技術和市場優(yōu)勢的公司下注。本質上，這體現(xiàn)出的是Pre-IPO的投資邏輯?！痹T向動脈網(wǎng)表示。

資金缺口仍然很大

動脈網(wǎng)了解到，雖然投資機構加快了布局節(jié)奏，mNGS投資仍然是一個買方市場，除了極少數(shù)的頭部項目在相對后期階段可以挑選投資機構，絕大多數(shù)情況下，項目方在投資與否的決策中處于相對被動的地位。

就整體發(fā)展階段而言，mNGS行業(yè)還非常新。一方面，主要從業(yè)者的從業(yè)時間都不是很長，有的甚至剛從其他行業(yè)轉型過來不久，對病原微生物的理解和臨床經(jīng)驗都需要進一步積累；另一方面，臨床醫(yī)生對于mNGS的認知才剛剛起步。

“曾經(jīng)有一位臨床專家形容mNGS技術仿佛為病原識別打開了一扇窗戶，讓診斷更簡單，讓以前沒有想到過的醫(yī)學證據(jù)也可以被看到?！瘪R自立告訴動脈網(wǎng)，臨床醫(yī)生和基因測序團隊應該密切配合，來讓mNGS技術得到更廣泛的認可。

主導北極光對予果生物的Pre-A輪融資后，馬自立離開北極光，做了予果生物COO，“新技術的優(yōu)越性被臨床醫(yī)生看到后，技術團隊需要配合臨床醫(yī)生開展更多的研究，找到病原學的更多規(guī)律，不斷優(yōu)化產(chǎn)品?！边@就意味著持續(xù)不斷的資金投入和數(shù)據(jù)積累，跟NIPT和腫瘤小panel測序產(chǎn)品比起來，mNGS的成熟度還有很長的路要走，需要整個行業(yè)沉下心去專研。

在相對早期階段，mNGS企業(yè)需要購置設備、開發(fā)產(chǎn)品，并組建技術團隊組建。購置基因測序平臺和試劑時，無論選擇進口或者國產(chǎn)設備，都涉及上百萬的資金投入。產(chǎn)品的早期開發(fā)需要反復驗證，處于基因測序產(chǎn)業(yè)鏈中下游的mNGS企業(yè)對上游供應商的議價能力十分有限，很難控制成本增長。此外，作為新興行業(yè)，成熟的mNGS開發(fā)人才比較稀缺，技術團隊的組建、培養(yǎng)，也是一筆不小的投入。

項目到中期階段，數(shù)據(jù)積累和臨床試驗所需的資金投入驟然增加。據(jù)杰毅生物創(chuàng)始人王珺介紹，與NIPT產(chǎn)品應用場景相對集中、腫瘤NGS產(chǎn)品樣本量天花板較低不同，mNGS的樣本分布范圍非常廣，并且積累速度很快，無論是對解讀樣本數(shù)據(jù)，還是做標準數(shù)據(jù)庫對比，面對的數(shù)據(jù)處理規(guī)模都非常大，相應的成本也相比前兩種應用更高。

進入比較成熟階段后，mNGS項目還會面臨監(jiān)管合規(guī)、市場推廣方面的資金投入。據(jù)了解，雖然產(chǎn)品注冊審批還有很長的路要走，監(jiān)管端十分重視mNGS技術在科研和臨床中的合規(guī)應用，幾個頭部項目也都在積極配合mNGS相關技術標準的制定。

有資深從業(yè)者告訴動脈網(wǎng)，自2018年開始，作為國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）的技術支撐部門，中國食品藥品檢定研究院連續(xù)3年組織相關企業(yè)開展mNGS標準品聯(lián)合研究。

“監(jiān)管新技術、新產(chǎn)品，必然需要創(chuàng)新的規(guī)則，”馬自立表示，“這樣的規(guī)則勢必會在企業(yè)與監(jiān)管層的持續(xù)互動中逐漸變得清晰，因此各家的參與度都很高。”

如此一來，其實目前行業(yè)中的大多數(shù)公司處于虧損或者是盈虧勉強平衡的狀態(tài)，除了個別幾家上市公司可以盈利并且在二級市場募資，更多公司基本都需要資本的支持，來維持公司發(fā)展?！皩嶋H上，mNGS行業(yè)的公司，基本上普遍都處于長期融資的過程中，整體對于資本的需求非常強烈。”相關從業(yè)者告訴動脈網(wǎng)。

最近兩年，尤其是19年之后，由于國內(nèi)一級市場投資規(guī)模增速放緩，整體市場融資難度較大，在融資難、融資周期長，條款嚴苛的大環(huán)境下，許多mNGS項目還面臨著較大的資金缺口。

錢更多、需求更清晰，產(chǎn)業(yè)端卻需更加謹慎

資本不會盲目地進入一個行業(yè)，臨床對于更新、更好的感染檢測方式的需求是十分強烈的。

首先是政策推動。近年來，國家對于抗菌素濫用問題關注度越來越高。國家衛(wèi)健委近幾年出臺一系列抗菌藥物合理應用的通知，要求各級醫(yī)療機構加強對抗菌藥物合理應用的重視程度，組織各類學習提升醫(yī)師和藥師對抗菌藥物合理應用的知識，提出對患者體內(nèi)抗菌藥物濃度的檢測也是落實抗菌藥物合理應用的重要舉措。

繼2019年3月29日發(fā)布《關于持續(xù)做好抗菌藥物臨床應用管理工作的通知》后，2020年6月8日，國家衛(wèi)健委發(fā)布《關于做好新形勢下抗菌藥物臨床應用管理工作的通知》征求意見稿，明確提出應當加強臨床檢驗實驗室建設，提高微生物檢驗水平，要積極探索快速診斷技術，提高感染性疾病診斷效率。

此外，國家衛(wèi)健委發(fā)布《關于征求疾病預防控制中心建設標準意見的函》從六個方面設定疾病預防控制中心建設標準，也規(guī)定了特殊實驗室，如PCR實驗室、NGS實驗室和大量IVD儀器設備配備等標準；國家衛(wèi)健委發(fā)布的《關于全面推進社區(qū)醫(yī)院建設的通知》，則將強化傳染病早發(fā)現(xiàn)、早報告能力作為社區(qū)醫(yī)院主要建設任務之一。

其次，感染性疾病作為造成全球人口發(fā)病和死亡的主要原因之一，在過去十數(shù)年間，近年來新發(fā)病原（如嚴重急性呼吸道綜合征、中東呼吸綜合征、埃博拉病毒、禽流感、豬流感、寨卡病毒和新冠病毒等）出現(xiàn)、耐藥病原微生物增多及免疫抑制宿主增加，診斷和治療難度不斷加大。其中，重癥感染起病急、進展快、病原體復雜，短時間內(nèi)能否明確致病病原至關重要，形成對高效、精準感染檢測的直接需求。

但現(xiàn)有的感染檢測手段存在明顯不足。

第一，培養(yǎng)周期長，且不一定能成功。院內(nèi)檢測主要采用質譜和PCR，其中，質譜檢測需要先培養(yǎng)，培養(yǎng)周期往往多達數(shù)天，很多病原難以培養(yǎng)，失敗很常見；某些PCR檢測可以免培養(yǎng)，但都是小panel，能檢測的病原種類極少，功能以排陰為主。

第二，功能指標分析能力不足。感染檢測需要完成毒力/致病性分析、耐藥機制（基因）分析和感染/定植分析等，有了功能指標分析結果，才能更加精準地指導用藥，避免經(jīng)驗性用藥、試探性用藥等做法。但目前的感染監(jiān)測主要做定性分析，無法實現(xiàn)毒力/致病性分析、區(qū)分定植菌與致病菌。

第三，只能檢測少數(shù)確定的病原。傳統(tǒng)的金標準分析方法，只能檢測預設的目標病原，無法發(fā)現(xiàn)未知病原，并且受限于成本和技術原理，很難做到廣譜檢測。據(jù)報道，約40%的腸道感染、50%的血流感染（BSI）以及超過50%的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染（CNS）仍不能明確病原體，原因未明的呼吸道感染等奇臺感染性疾病也占據(jù)一定的發(fā)病率，及時有效的診斷對于傳感染性疾病的控制十分必要。

mNGS技術能夠在一定程度上提供針對這些缺點的解決方案。一方面，mNGS直接跳過培養(yǎng)環(huán)節(jié)即開始實驗測序分析，既節(jié)約了因培養(yǎng)而耗費的時間，還能避免培養(yǎng)失敗的風險；另一方面，mNGS技術由于平臺特性，可以解決對于無法發(fā)現(xiàn)未知病原和廣譜的問題，如果能有某種辦法很好地區(qū)分人源背景和真正的病原，二代測序有望解決毒力和耐藥的功能指標分析問題。

凱輝基金投資副總裁鐘靖從博士期間就致力于mNGS技術應用研究，他告訴動脈網(wǎng)，近年來，隨著國產(chǎn)基因測序儀上市，mNGS應用成本降低速度很快，而更多研究成果的陸續(xù)輸出，也讓mNGS具備了更強的可用性。

不過，或許是見過太多基因檢測產(chǎn)品的殘酷競爭，在資本青睞、需求清晰的背景下，項目方的反應卻相對冷靜。他們看來，mNGS進入臨床應用還有很多問題需要解決。通常，在項目發(fā)展的非常早期，由于存在巨大的不確定性，創(chuàng)始團隊與投資機構更容易達成一致，共同推動產(chǎn)品、業(yè)務成型。越是進入后期階段，投資機構進入成本越高，就會更加希望快速實現(xiàn)資本回報。

多個mNGS項目都向動脈網(wǎng)表達了自己的擔憂。他們擔心如果這個行業(yè)超速發(fā)展，可能出現(xiàn)扭曲、產(chǎn)生泡沫，必要的產(chǎn)品優(yōu)化工作被忽略，從而阻礙了行業(yè)的良性發(fā)展。好的一面是，當被問及最近在忙什么時，這些剛剛獲得了大筆融資的mNGS項目都提及了與臨床醫(yī)生的緊密互動，他們都在基于團隊的技術基因，優(yōu)化產(chǎn)品，努力成為臨床醫(yī)生有效的工具。

因此，縱有新冠開路、資本重塑，mNGS能否乘風破浪，還是需要從臨床應用場景中去尋找答案。