一、背景介紹
2009年，為了在保證醫(yī)療器械技術(shù)安全有效性的同時(shí)促進(jìn)創(chuàng)新，以確保美國在醫(yī)療器械創(chuàng)新網(wǎng)上占據(jù)領(lǐng)導(dǎo)位置，F(xiàn)DA開啟了一系列的改革計(jì)劃。鑒于中心目前正處于改革創(chuàng)新的重要進(jìn)程中，本文將針對(duì)FDA的這一次改革計(jì)劃以及具體的改革行動(dòng)做具體介紹，為我們的改革創(chuàng)新提供更多的思路、方向和研究方法。

FDA于2009年啟動(dòng)的改革行動(dòng)主要針對(duì)其最常用最普遍的上市前通告流程——510(k)。截至2009年，510(k)流程已經(jīng)有30年的歷史，CDRH（Center for Devices and Radiological Health，器械和輻射健康中心）通過510(k)流程上市的器械每年約有3000個(gè)，支持了美國強(qiáng)勁的醫(yī)療器械行業(yè)，并為低風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品審評(píng)提供了捷徑。但是在接近2009年的一段時(shí)間中，醫(yī)療器械行業(yè)、健康行業(yè)從業(yè)者、消費(fèi)者、專家等多方面均反饋了對(duì)510(k)流程的一些擔(dān)憂。如醫(yī)療器械行業(yè)反饋510(k)的不可預(yù)測(cè)性、不一致性和不透明性。不可預(yù)測(cè)的法規(guī)環(huán)境會(huì)降低對(duì)該行業(yè)的投資并阻礙創(chuàng)新，進(jìn)而使企業(yè)流向國外。還有消費(fèi)者、醫(yī)療器械創(chuàng)新網(wǎng)和第三方付費(fèi)者反饋，510(k)程序不足以確保通過該程序批準(zhǔn)的器械安全有效性，也提供不了充分的關(guān)于安全有效性的信息以使相關(guān)人員做出合理的決定。FDA自己的臨床專家和科學(xué)家也抱怨當(dāng)時(shí)的510(k)程序不足以承載日益復(fù)雜的醫(yī)療器械審評(píng)。

為了解決這些擔(dān)憂，CDRH成立了兩個(gè)工作組，一個(gè)工作組主要負(fù)責(zé)重新審核510(k)流程并作出改善建議，另一個(gè)工作組主要負(fù)責(zé)審核CDRH如何更科學(xué)地作出決策，并使決策更具有可預(yù)測(cè)性。在CDRH做出最終改革方案前，每個(gè)工作組分別發(fā)布了前期調(diào)研報(bào)告：《510(k)工作組前期調(diào)研報(bào)告以及建議》《法規(guī)決策中科學(xué)的運(yùn)用工作組前期調(diào)研報(bào)告以及建議》。本文主要針對(duì)510(k)工作組前期調(diào)研報(bào)告內(nèi)容進(jìn)行詳述。

CDRH所有改革任務(wù)都圍繞著兩個(gè)主要使命：一是通過高質(zhì)量的審評(píng)流程，在常規(guī)控制手段下，確保上市醫(yī)療器械的安全有效性；二是扶植創(chuàng)新。強(qiáng)有力的上市前審評(píng)是CDRH醫(yī)療器械監(jiān)管的必備元素，CDRH的上市后監(jiān)管盡管非常有價(jià)值，但存在局限性，不足以替代高質(zhì)量的上市前審評(píng)。同時(shí)為了扶植創(chuàng)新，上市前審評(píng)流程必須合理且可預(yù)測(cè)。根據(jù)這兩個(gè)核心使命，工作組首先定義了高效高質(zhì)量的510(k)流程必須具備的三個(gè)要素：

1.審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)。510(k)決定必須落地于合理的、定義明確的以及解讀一致性的審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)。

2.基于充分信息的決策。510(k)必須支持基于充分信息的決策。通過促進(jìn)收集充分的信息以允許可靠的批準(zhǔn)結(jié)果以及通過提供可操作性的基礎(chǔ)設(shè)施和工具使FDA能夠通過知識(shí)共享和知識(shí)開發(fā)最大化利用這些信息。

3.持續(xù)的質(zhì)量保證。在保證最大可行性的同時(shí)，必須有合適的系統(tǒng)和衡量措施以保證在所有510(k)項(xiàng)目中具有高質(zhì)量性、一致性和可預(yù)測(cè)性。

二、510（K）工作組前期調(diào)研報(bào)告以及建議
（一）工作組工作方式

510(k)工作組由橫跨CDRH各個(gè)部門的代表人員組成，包含了10個(gè)子工作組。每個(gè)子工作組在510(k)架構(gòu)范圍中各自負(fù)責(zé)不同的重點(diǎn)。每個(gè)子工作組由不同等級(jí)的CDRH員工組成，具體任務(wù)分工如圖1：

除了工作組參與員工，其他CDRH員工還可通過工作組舉辦的全部員工會(huì)議、郵件和中心內(nèi)部網(wǎng)站反饋意見。除了內(nèi)部員工，工作組還舉辦了外部會(huì)議和通過網(wǎng)站收集公眾意見。同時(shí)工作組通過各種途徑收集中心內(nèi)部數(shù)據(jù)，并對(duì)收集到的意見、數(shù)據(jù)等進(jìn)行綜合分析。這些信息包含以下內(nèi)容：

1.審評(píng)員調(diào)查表

為了評(píng)估CDRH審評(píng)員對(duì)510(k)法規(guī)、指導(dǎo)原則和審評(píng)實(shí)踐理解與解讀的一致性，工作組對(duì)上市前審評(píng)員和項(xiàng)目管理人進(jìn)行了問卷調(diào)查。該調(diào)查問卷包含了在一系列關(guān)心的領(lǐng)域，審評(píng)員和項(xiàng)目管理人相關(guān)知識(shí)領(lǐng)域的20個(gè)問題，橫跨10個(gè)子工作組的研究主題。

2.CDRH數(shù)據(jù)庫

CDRH數(shù)據(jù)庫包含了約每年4000個(gè)510(k)遞交記錄，同時(shí)收集了上市后信息如不良事件、調(diào)查結(jié)果和召回信息。工作組合并了上市前和上市后數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合分析，以確認(rèn)是否有明顯的趨勢(shì)和相關(guān)性。這是CDRH首次進(jìn)行如此大規(guī)模的數(shù)據(jù)分析。工作組提取了自2005年1月1日至2009年12月31日共18332個(gè)樣本，包含了100多個(gè)可測(cè)量的510(k)特征，如遞交種類和相關(guān)的遞交信息，分析變量之間的關(guān)系和不同的結(jié)果（如審評(píng)決定和不良事件）。在一些案例中，提取的數(shù)據(jù)用于獲得一些感興趣的信息，如審評(píng)員的審評(píng)年限或者某一類產(chǎn)品自首個(gè)同品種上市到最新的產(chǎn)品上市的時(shí)間。

（二）發(fā)現(xiàn)和建議

工作組圍繞著高效510(k)流程必備的三個(gè)條件，通過以上工作方式針對(duì)每個(gè)條件最終梳理了一些關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)和相應(yīng)的建議。

1.審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)

針對(duì)審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)這一條件，工作組采用調(diào)查問卷、案例數(shù)據(jù)分析、征求意見和法規(guī)指導(dǎo)原則文件分析等方法梳理了以下幾點(diǎn)問題和建議。

（1）問題一：實(shí)質(zhì)性等同相關(guān)用語的不明確性。

建議：CDRH應(yīng)通過指導(dǎo)原則和員工培訓(xùn)以及行業(yè)培訓(xùn)以明確實(shí)質(zhì)性等同的涵義。

盡管CDRH 1986指導(dǎo)原則（K86-3）和對(duì)實(shí)質(zhì)性等同給出法規(guī)定義這兩項(xiàng)舉措都是為了明確510(k)的審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)，但是與實(shí)質(zhì)性等同相關(guān)的關(guān)鍵用語仍然模糊不清。尤其是什么情況下導(dǎo)致醫(yī)療器械具有新的預(yù)期用途（intended use）和什么情況下新的技術(shù)特征引起新的安全有效性問題。隨著時(shí)間的推移，510(k)程序被應(yīng)用于更廣泛的醫(yī)療器械品種，包括持續(xù)變化、更加復(fù)雜和潛在的高風(fēng)險(xiǎn)技術(shù)醫(yī)療器械，針對(duì)這些用語的進(jìn)一步澄清變得更加急迫。

上述問題主要包括以下兩個(gè)領(lǐng)域：預(yù)期用途（Intended Use），安全有效性差異的判定。

（2）問題二：CDRH當(dāng)前規(guī)定所允許使用的前代產(chǎn)品類型可能并不合適。

建議：CDRH應(yīng)探索對(duì)于指導(dǎo)原則和法規(guī)的改進(jìn)，以確保新產(chǎn)品和前代產(chǎn)品的比較是可行且合理的。

510(k)程序是建立在同品種產(chǎn)品安全有效的基礎(chǔ)上。當(dāng)前代產(chǎn)品已經(jīng)建立了非?？煽康娘L(fēng)險(xiǎn)收益信息并被行業(yè)所認(rèn)可時(shí)，如果新的申報(bào)醫(yī)療器械具備充足的信息與該前代產(chǎn)品進(jìn)行比較，在常規(guī)控制手段下就能夠?qū)Π踩行杂泻侠淼谋ＷC。然而，當(dāng)前法規(guī)和指導(dǎo)原則等允許引用的一些同品種產(chǎn)品不能夠充分保證新產(chǎn)品的安全有效性。

上述問題主要包括以下三個(gè)原因：關(guān)于前代產(chǎn)品質(zhì)量的擔(dān)憂，監(jiān)管機(jī)制中缺少廢除和退出規(guī)定，使用多個(gè)前代產(chǎn)品（Split Predicates和Multiple Predicates）。

（3）問題三：盡管對(duì)于缺少前代產(chǎn)品但是風(fēng)險(xiǎn)又不構(gòu)成三類的產(chǎn)品有可用的申報(bào)快速通道（即De novo流程）,但是根據(jù)當(dāng)前的執(zhí)行情況來看，該通道效率較低，且并未在整個(gè)CDRH范圍內(nèi)得到廣泛應(yīng)用。

建議：CDRH應(yīng)改革目前De novo流程以提供一個(gè)實(shí)際的以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)、能確保對(duì)相關(guān)醫(yī)療器械進(jìn)行適度審評(píng)的法規(guī)。

De novo流程建立在FDAMA法案（《1997年食品藥品管理局現(xiàn)代化法》）下適用于沒有前代產(chǎn)品的器械分類，也不需要提交PMA流程的情形。通過審評(píng)相關(guān)證據(jù)，如發(fā)現(xiàn)該醫(yī)療器械的風(fēng)險(xiǎn)通過常規(guī)控制措施或者特殊控制措施即可保證醫(yī)療器械的安全有效性，則該醫(yī)療器械可被分類為I類或者II類，否則仍會(huì)被分為III類需進(jìn)行PMA申請(qǐng)。任何通過該種途徑被分到I類或者II類的產(chǎn)品都可在將來的510(k)申請(qǐng)中作為其同品種產(chǎn)品。建立De novo流程的初衷是避免FDA在基于不合適的前代產(chǎn)品實(shí)質(zhì)性等同申請(qǐng)上花費(fèi)時(shí)間和資源。但是De novo 流程必須與510(k)流程綁定，因此從遞交510(k)到最終通過De novo流程需要更多的審評(píng)時(shí)間。更高效的方法應(yīng)是在早期進(jìn)行非等同的判定并與申請(qǐng)人提前溝通其所需要提交的支持De novo 分類的額外信息。某些情況下，尤其是對(duì)具有新技術(shù)的產(chǎn)品，提交臨床信息對(duì)于De novo 分類是非常有必要的。這些臨床信息已被包含在IVD 510(k)申請(qǐng)中，但是對(duì)于非IVD產(chǎn)品往往不包含。因此CDRH應(yīng)盡早與可能具有De novo分類資格的器械申請(qǐng)人溝通所需要的臨床信息，這些臨床信息可能不必是PMA申請(qǐng)所需的正式臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，但是仍然需要一定的臨床證據(jù)來解決某些尚未確認(rèn)的安全有效性問題。還有一種情況是CDRH對(duì)于符合De novo分類的醫(yī)療器械仍然按照510(k)申請(qǐng)?zhí)幚?，但是要求提供額外的臨床信息，通過這種方式CDRH做出了合適的決定，但是該途徑實(shí)際上是一種缺少透明度且無法預(yù)測(cè)的行為，給510(k)申請(qǐng)流程的要求和時(shí)間帶來了很多不確定性。此外，CDRH會(huì)針對(duì)每一個(gè)通過De novo分類的產(chǎn)品制定指導(dǎo)原則，這也是導(dǎo)致De novo分類時(shí)間過長的另一原因。

因此工作組建議CDRH修訂現(xiàn)有的指導(dǎo)原則以提高De novo流程的實(shí)施效率，并澄清其對(duì)于證據(jù)等級(jí)的要求。CDRH應(yīng)鼓勵(lì)申請(qǐng)人和審評(píng)人員針對(duì)應(yīng)提供的信息進(jìn)行提前交流，并應(yīng)探索建立一套通用的管理制度應(yīng)用于通過De novo流程被分為II類的器械。

2.基于充分信息的決策

為了實(shí)現(xiàn)510(k)流程的初衷，對(duì)于法規(guī)框架的實(shí)踐和管理必須基于充分信息的決策以及可預(yù)測(cè)性。CDRH員工應(yīng)能夠獲得關(guān)于510(k)醫(yī)療器械的足夠信息，同時(shí)應(yīng)具備能夠最優(yōu)化使用這些信息的工具。為了在避免任何不必要延時(shí)和負(fù)擔(dān)的前提下獲得這些信息，CDRH必須向申請(qǐng)人在前期盡可能的表明審評(píng)的要求。根據(jù)工作組的調(diào)查，CDRH目前可以采取多種手段在510(k)流程中減少對(duì)中心員工和申請(qǐng)人的不確定性和不可預(yù)測(cè)性。

（1）問題一：對(duì)于CDRH員工來說，難以獲得充足的信息，來支持上市前通告中對(duì)新申報(bào)、變更醫(yī)療器械與已上市醫(yī)療器械實(shí)質(zhì)性等同的判定。

建議：CDRH應(yīng)通過法規(guī)或指導(dǎo)原則確保申請(qǐng)人提交高質(zhì)量的510(k)申報(bào)資料，通過指導(dǎo)原則，創(chuàng)立新的IIb風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，以達(dá)到更好的解讀和高效溝通。（但是，新增IIb風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的提議并未在改革成果中體現(xiàn)，而是通過頒布在上市前遞交需要額外信息時(shí)的標(biāo)準(zhǔn)化流程來解決該問題）

上述建議主要基于以下幾個(gè)問題：未申報(bào)的醫(yī)療器械變更，申請(qǐng)資料質(zhì)量，對(duì)公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)的不適當(dāng)使用，所需要的證據(jù)種類和等級(jí)不明確，上市后信息，生產(chǎn)流程信息，在510(k)決策中融合新的信息。

（2）問題二：CDRH信息系統(tǒng)的限制導(dǎo)致審評(píng)人員和510(k)申請(qǐng)人難以獲取有用的醫(yī)療器械信息，來支持其更好地審評(píng)和決策。

510(k)工作組建議CDRH采取措施增強(qiáng)內(nèi)部和公開信息系統(tǒng)及數(shù)據(jù)庫，以便更易于獲取醫(yī)療器械的完整信息。

3.可持續(xù)的質(zhì)量保證

除了澄清審評(píng)人員和申請(qǐng)人關(guān)于510(k)審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)和要求，CDRH必須有一套系統(tǒng)及工具用來提供持續(xù)的質(zhì)量保證和510(k)審評(píng)的一致性。質(zhì)量和一致性取決于高資質(zhì)、經(jīng)過良好培訓(xùn)的審評(píng)員，以及對(duì)其進(jìn)行的適當(dāng)監(jiān)管措施。

（1）問題一：由于審評(píng)人員和項(xiàng)目管理人的專業(yè)度、經(jīng)驗(yàn)和培訓(xùn)的不同（包括第三方審評(píng)員），會(huì)導(dǎo)致510(k)決策的不一致性和不確定性。

工作組建議，CDRH應(yīng)加強(qiáng)專業(yè)培訓(xùn)，并做到審評(píng)員及項(xiàng)目管理人之間的信息共享，以提供一致性、高質(zhì)量的510(k)審評(píng)。

確保涉及510(k)的審評(píng)員（包括第三方）具有適當(dāng)?shù)目茖W(xué)專業(yè)程度和法規(guī)經(jīng)驗(yàn)，這對(duì)保障審評(píng)項(xiàng)目的質(zhì)量和一致性非常有必要。

作為2010年策略優(yōu)先，CDRH正在致力于優(yōu)化招聘、人才保留和專業(yè)度發(fā)展，包括利用外部專家的幫助。另外，CDRH正在建立iReview系統(tǒng)，通過嵌入模板、清單和培訓(xùn)工具等，致力于引導(dǎo)審評(píng)員標(biāo)準(zhǔn)化審評(píng)流程。

工作組建議CDRH持續(xù)采取措施增強(qiáng)人事管理以及審評(píng)員職業(yè)發(fā)展，包括為員工提供與先進(jìn)的科學(xué)發(fā)展和新興技術(shù)保持同步的機(jī)會(huì)，以及與外部專家的合作等。

（2）問題二：CDRH目前沒有有效機(jī)制評(píng)估510(k)質(zhì)量的一致性和有效性。

建議：CDRH應(yīng)加強(qiáng)其系統(tǒng)和項(xiàng)目的評(píng)估準(zhǔn)則以支持可持續(xù)的質(zhì)量保證。

CDRH目前用于評(píng)估510(k)質(zhì)量的基礎(chǔ)工具為510(k)質(zhì)量審評(píng)項(xiàng)目。依據(jù)項(xiàng)目，ODE（Office of Device Evaluation，器械評(píng)價(jià)辦公室）和OIVD（Office of In Vitro Diagnostics，體外診斷試劑辦公室，后來與放射相關(guān)產(chǎn)品合并為OIR-體外診斷和放射衛(wèi)生辦公室）項(xiàng)目管理人會(huì)抽查四分之一的審評(píng)備忘錄以評(píng)估其完整性，但并不針對(duì)審評(píng)決策的充分性或者合適度。

另外，該評(píng)估項(xiàng)目并不是提供全面實(shí)時(shí)的項(xiàng)目性能評(píng)估，目前缺少充分的工具和評(píng)估準(zhǔn)則。上面提到的iReview 系統(tǒng)能夠儲(chǔ)存審評(píng)信息作為框架數(shù)據(jù)，該軟件能夠強(qiáng)化CDRH對(duì)完整審評(píng)信息進(jìn)行搜索和分析。但僅有這一點(diǎn)是不夠的，工作組建議CDRH開發(fā)評(píng)估準(zhǔn)則，并進(jìn)行周期性核查。該核查應(yīng)由CDRH建立的Center Science Council負(fù)責(zé)。

三、改革成果

隨著該研究報(bào)告的出臺(tái)，F(xiàn)DA根據(jù)其內(nèi)容制定了行動(dòng)計(jì)劃并公布了相關(guān)成果。與510(k)工作組研究內(nèi)容相關(guān)的成果包含如下：

1.于2011年完成了510(k)項(xiàng)目核查，對(duì)非實(shí)質(zhì)性等同結(jié)論進(jìn)行分析并出具報(bào)告。對(duì)使用多個(gè)同品種產(chǎn)品進(jìn)行實(shí)質(zhì)性等同申請(qǐng)的醫(yī)療器械上市后上報(bào)率進(jìn)行調(diào)研并出具報(bào)告。對(duì)510(k)上市前通告程序的時(shí)限進(jìn)行調(diào)研并出具報(bào)告。

2.建立唯一器械標(biāo)識(shí)（UDI）系統(tǒng)。

3.完成了一系列指導(dǎo)原則、流程和法規(guī)的制定，包括：在上市前通告和De novo分類申請(qǐng)中做出風(fēng)險(xiǎn)收益比決策應(yīng)考慮的因素、對(duì)外信息公告的標(biāo)準(zhǔn)流程、關(guān)于上市前申報(bào)數(shù)據(jù)問題相關(guān)指導(dǎo)原則立即生效的標(biāo)準(zhǔn)流程、De Novo分類流程指導(dǎo)原則、醫(yī)療器械分類編碼指導(dǎo)原則、審評(píng)員在上市前遞交要求額外信息的標(biāo)準(zhǔn)化流程、在審評(píng)過程中更換審評(píng)員的標(biāo)準(zhǔn)化流程、assurance case使用相關(guān)指導(dǎo)原則等。

4.建立專家網(wǎng)絡(luò)以及相關(guān)流程。

參考文獻(xiàn):

[1] CDRH Preliminary Internal Evaluations -- Foreword: A Message from the Center Director

[2] CDRH Preliminary Internal Evaluations -- Volume I: 510(k) Working Group Preliminary Report and Recommendations

[3] Accomplishments: CDRH Plan of Action for 510(k) and Science

[4] //www.fda.gov/about-fda/cdrh-reports/cdrh-plan-action-510k-and-science